自免疾病治疗药物的潜力，如今全球只开发了冰山一角。
赛诺菲Dupixent以2024年130.72亿欧元💶销售登顶自免药王（2017年仅2亿欧元💶），而新的重磅炸弹Argenx的FcRn拮抗剂艾加莫德2021获批上市，2024年销售已突破20亿美元💵。
大分子单抗在自免各大适应症，派生了非常多迭代研发策略，包括YTE改造长效抗体、 耗竭B细胞的TCE双抗、白介素家族药物改良口服肽等促成了大量的BD交易。
除上述提到的迭代开发策略之外，新的交易机会正在孕育。
2月27日，初创Biotech公司Sorriso公布了靶向TNF-α和IL-23p19口服抗体SOR102的首个临床数据，在符合方案人群中高剂量SOR102组实现Mayo评分临床应答和修订版Mayo评分临床应答的患者比例均为100%，而安慰剂组的比例分别为17%和33%，差异具有统计学意义（p≤0.003）。同时高剂量SOR102组的患者实现症状缓解和实现内窥镜改善比例分别为56%和40%（上述数据均经安慰剂调整），展现了极高的治疗潜力。
随着国内康方生物的AK139（IL-4Rα/ST2）和信达生物的IBI3002（ IL-4R/TSLP）在近期陆续进入临床，下一个自免迭代开发与投资方向指向 白介素家族双抗的路径愈发清晰。
01
IL-4Rα、TSLP热门靶点自免双抗
现有的多款自免重磅炸弹的作用机制均围绕Th2通路展开，Th2细胞介导针对细胞外寄生虫、细菌、过敏原和毒素的体液或抗体介导的免疫反应的活化和维持，通过生成各种细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等来介导这些功能。
过去，Th2通路的细胞因子及其受体相关靶点成就了现如今一些赫赫有名的药物，包括自免药王 Dupixent、 治疗嗜酸性粒细胞哮喘的IL-5单抗美泊利珠单抗（2024年销售超20亿美元💵）、新上市的礼来全球首款IL-13抗体Lebrikizumab等，该领域市场空间之大肉眼可见。
尽管现有的 Th2通路相关靶点的生物制剂已经达到不错的疗效，但仍存在一定治疗限制，包括持续效果短、长期使用副作用等问题。新的多抗药物有望通过 同时作用于两个或两个以上靶点药物（不同免疫机制的协同），达到更好治疗效果和安全性。
目前比较常见的白介素家族双抗靶点选择之一是“ IL-4Rα+ ？”，这很大程度在于IL-4Rα是两大关键细胞因子IL-4和IL-13的共同亚基，所以IL-4Rα靶向药物可同时阻断IL-4与IL-13两条通路，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种Th2通路诱导的疾病都具备治疗效果。
另一大热门 白介素家族相关的自免双抗靶点选择之一是“TSLP+ ?”，TSLP是一种上皮源性细胞因子，主要由呼吸道、皮肤和肠道等部位的上皮细胞产生，在多种炎症性疾病（如哮喘、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病等）中发挥重要作用，一方面研发者在开发TSLP双抗药物时可以加大覆盖呼吸疾病适应症扩展，另一方面相关药物的适应症研发也可横跨2型炎症/非2型炎症（TSLP在免疫反应中处于上游位置、在2型炎症及非2型炎症中均能发挥关键作用）。
可以看到，目前市面上 TSLP双抗组合的另一靶点多数为Th2通路的核心细胞因子（比如 IL-4和IL-13），这是因为 TSLP的产生受到Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）的正向调节，这意味着TSLP与Th2通路之间存在正反馈机制，这种机制进一步放大了Th2型炎症反应。
基于上述两大热门的双抗靶点组合策略，我们不妨来看看一些代表性的临床管线。
国内首个申报临床白介素家族的自免双抗是融捷康IL-4R α/IL-5纳米双抗 RC1416，在2023年初便申报临床。从机制上看， IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，现有的IL-5抗体与嗜酸粒细胞表面受体结合，抑制嗜酸粒细胞的生物活性并减少该类的生长，以及降低其介导的炎症和组织损伤。 Dupixent目前已经获批了哮喘和COPD相关适应症， RC1416也在国内开了中重度哮喘和COPD的相关临床。
TSLP双抗层面，目前最快的 是赛诺菲的IL-13/TSLP双抗 Lunsekimig，已进入临床2期，用于治疗哮喘以及伴有息肉的慢性鼻窦炎。赛诺菲已经公布 Lunsekimig治疗哮喘患者的1b期临床信息显示，Lunsekimig与靶向IL-13或靶向TSLP的单药疗法相比，显著改善患者的呼出一氧化氮分数(FeNO)，这一指标是反映气道炎症的关键标志物。而 据赛诺菲的测算，Lunsekimig未来年销售峰值潜力预计在20-50亿欧元💶。
值得注意的是， Lunsekimig同类靶点组合双抗已经出现过一些并购交易，强生在2024年5月以8.5亿美元💵现金收购自免双抗公司Proteologix，其产品组合包括临床阶段的IL-13/TSLP双抗PX128、临床前阶段的IL-13/IL-22双抗。
02
IL-33/ST2通路加入战团
对比过去白介素家族老热门靶点的排列组合，研发者开始探索新靶点的效力也为自免双抗研发提供了更多的选择和可能。
近来比较火热的研发机制是IL-33/ST2通路，IL-33是IL-1细胞因子家族中的一个重要成员，它通过与ST2受体结合激活Th2细胞，促进IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子的分泌。另外，IL-33能够刺激肥大细胞、嗜酸性粒细胞等免疫细胞的激活和迁移，进一步放大炎症反应。
已有临床数据显示， IL-33/ST2通路相关单抗药物展现出了极强的自免疾病治疗潜力。
比较有代表性的是赛诺菲的IL-33单抗 Itepekimab，目前该药物已经进入临床三期，Itepekimab通过高亲和力结合IL-33阻断与ST2受体相互作用达到抑制其介导的炎症信号，同时减少多种免疫细胞的激活和炎症因子的释放。
Itepekimab在过去已完成的治疗COPD二期临床展现出显著的治疗效果：在吸烟史患者群体中，该药物使COPD急性加重发生率降低了40%；更值得注意的是，赛诺菲曾经进行过一项针对中重度哮喘患者的临床，其中试验组包括Itepekimab单药、Dupixent单药、两药联合治疗的治疗对比， Itepekimab单药展现出首要的治疗效果，不过联合治疗组未做出显著疗效，但其思路值得借鉴。
目前，国内 亦有针对IL-33的 ST2受体进行开发的临床分子，包括正大天晴的TQC2938、迈威生物的9MW1911等。
不过，国内最让投资者关注的还是康方生物刚刚进入临床的 IL-4Rα/ST2双抗AK-139，这是全球首款进入临床的 IL-4Rα/ST2双抗，从机制上分别拿捏 IL-4和IL-13两条通路（Th2细胞通路）以及IL-33/ST2通路（减弱炎症反应）。
据康方生物介绍的临床前数据显示， AK-139在抑制炎症因子释放、组织炎症细胞浸润等指标中展现出显著优于IL-4或ST2单靶点抗体的协同效应，毒理学研究显示AK139具有良好的安全性。
过去 康方生物的双抗平台已经通过AK-104和AK-112完成了在『肿瘤』领域的验证， AK-139作为公司首个进入临床的自免双抗，以及作为一个全球First in class的自免双抗分子，其后续数据进展备受投资者期待。
03
一些有意思或有潜力的自免双抗
纵览全球，国内和海外均存在不少的自免双抗，具备探索思路开阔、广阔潜力等特点，我们这里仅以部分管线举例。
强生在2024年5月收购了Yellow Jersey Therapeutics（YJT）获得一款处于临床一期的 IL-4Rα/IL-31双抗NM26，这是一款高度聚焦特应性皮炎未满足临床需求而设计的自免双抗。NM26中IL-4Rα的组合靶点为IL-31，IL-31除了可以诱导炎症反应、调节免疫细胞功能之外，更值得关注的是其在神经元上表达，可激活神经元引发瘙痒感，这使得 NM26在瘙痒感重的Th2通路引发的自免疾病赛道中潜力巨大。
（图源：Numab/强生）
MoonLake Therapeutics的 IL-17A/F纳米双抗 Sonelokimab展现出的临床疗效同样惊艳，不同于一般的IL-17抗体，该药物能够通过高选择性地结合IL-17A和IL-17F来抑制三种二聚体的形成，由此来显著减轻如银屑病、化脓性汗腺炎等自免疾病的炎症反应。已有Sonelokimab二期数据表明，其有望成为治疗化脓性汗腺炎的Best in class，非头对头数据对比较优时比的IL-17A/F抗体Bimekizumab更优。
国内方面，我们以 智翔金泰的GR2002和 华海药业旗下华奥泰的HB0056为例。
智翔金泰GR2002是全球首个TSLP双表位双抗，其同时结合TSLP上的两个不同表位TSLPR（TSLP受体）和IL-7Rα（白介素-7受体α），增强了对TSLP的结合亲和力和阻断效果。过去两年TSLP靶点药物的BD交易层出不穷， GR2002这款双表位双抗若能在临床数据上做出较单抗强效阻断的效果，出海潜力应会不俗。
华海药业的 HB0056则是全球首款进入临床的TSLP/IL-11双抗，从机制上看这是一款专注于呼吸道疾病的双抗，TSLP可激活下游通路促进气道上皮细胞的炎症反应和气道高反应性，而IL-11可通过其抗凋亡和促增殖作用加剧气道平滑肌细胞的重塑和纤维化，HB0056可以同时阻断TSLP和IL-11通路有效地抑制炎症反应和气道重塑，为哮喘等气道炎症性疾病提供更好的治疗选择。
当然，除了上述两款分子之外，国内已经有相关自免双抗实现了出海，包括博奥信的BSI-502（TSLP/IL-4R双抗）、康诺亚的CM512（TSLP/IL-13双抗）等，这个方向正处于爆发的前夜。
结语：PD-1单抗成就了K药，GLP-1受体激动剂成就了司美格鲁肽，而IL-4Rα单抗则是成就了 Dupixent。现如今双靶点药物如双抗正有着明确的迭代之势，康方生物/Summit的AK-112国内头对头额成功已经打了个样， GLP-1的对决还未尘埃落定，那么自免领域 Dupixent的迭代争霸，目前正在留下一个巨大的缺口和机会，这必然是投资者值得关注并押注的方向。
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