背景知识
- 机械生物学：研究细胞如何感知和响应机械信号，以及物理力如何指导细胞功能和疾病的发生。
- 研究进展：过去几十年中，人们对机械特性在细胞信号传导、发育、分裂、分化和疾病中的作用有了显著的认识。研究方法包括微尺度工程、显微镜平台、原子力显微镜（AFM）、光学和磁镊等技术。
- 微生物的机械生物学：尽管对哺乳动物细胞的机械特性有了一定的了解，但微生物（尤其是细菌）的机械生物学研究相对较少，主要因为细菌尺寸小，缺乏合适的工具来研究其机械特性。
图1 病原体和机械力
研究方法和实验
- 研究对象：结核分枝杆菌（Mtb）。
- 实验方法：使用先进的肺芯片（lung-on-chip）和小鼠感染模型，结合共聚焦显微镜和电子显微镜技术。
- 研究发现：
- Mtb在体外和感染过程中会形成多细胞结构，称为“索”（cords）。
- 这些索结构能够包裹并压缩肺泡巨噬细胞的细胞核，导致组蛋白去乙酰化酶活性改变，从而减弱炎症反应，有利于Mtb的持续存在。
- Mtb索在诱导细胞溶解后，能够通过相邻上皮细胞之间的紧密连接继续生长，从而促进细菌的传播，可能导致空洞病变的形成和Mtb的传播。
- Mtb索对宿主细胞和组织施加力量的能力取决于其结构。野生型Mtb索具有高长宽比，细菌主要平行排列。而缺乏外膜中顺式环丙烷环的突变型Mtb细胞则不能形成高长宽比的微菌落，也不能压缩肺泡巨噬细胞的细胞核或渗透上皮细胞之间的紧密连接。
关键结论
- Mtb索的力学特性：Mtb索的力学刚性由细菌间的强粘附力和由于其组成脂质的可压缩性而储存在菌膜中的能量决定。这种刚性不仅影响宿主细胞的力学行为，还与抗生素耐受性有关。紧密排列的细菌在索内显示出对抗生素治疗的显著耐受性。
- 治疗意义：抗生素在索结构中的渗透能力有限，这使得细菌即使在治疗浓度下也能保持韧性。这强调了开发能够针对这些结构内细菌的策略的必要性。
- 更广泛的意义：这项研究强调了细菌能够产生多细胞结构，这些结构可以对宿主细胞内的结构施加机械力，从而增强致病性。这些发现揭示了类似生物膜的Mtb索力学在塑造免疫反应、细菌传播和抗生素敏感性中的关键作用。
研究意义和未来方向
文章最后指出，随着我们深入研究病原体力学与宿主反应之间的复杂相互作用，可能会出现新的对抗结核病和其他疾病的方法
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