本文介绍了目前利用植入材料进行气管和咽部重建的治疗方案。尽管存在多种选择且材料种类繁多，但这些用于气管重建的方法均未能成功应用于临床。主要问题是吻合口不足、狭窄、黏膜纤毛清除功能和血管化功能不足。组织工程 (TE) 的进展也为气管重建外科领域提供了新的治疗选择。目前尚不清楚咽部重建领域取得的深远进展，因此无法预测其在临床应用中的成功率。我们在研究中应用了一种由多嵌段共聚物组成的新型聚合物植入材料，由于其物理化学特性，该材料被认为是上呼吸消化道 (ADT) 重建的一种有前景的材料。为了测试该材料在极端化学、酶促、细菌和机械条件下在ADT中的应用，我们将其应用于动物模型中，重建了胃壁的完全缺损。所有受试动物均未出现胃肠道并发症或不良全身事件，但胃壁呈现出多层再生，表明黏膜结构规则。
未来，先进的干细胞技术将推动不同类型组织的重建，并按照组织工程的原理在头颈部外科领域取得进一步进展。
一、引言
1.1 植入材料的历史
人体异物材料用于医疗目的可追溯至古代。在埃及，用橡胶浸渍的亚麻布被用于伤口闭合。在厄瓜多尔发现了古代头骨上带有金质牙齿镶嵌。罗马文献中已有关于泌尿导管的描述。文艺复兴时期，手臂、手、腿和脚的假肢得到了发展。然而，直到19世纪后半叶，由于对无菌和灭菌的重要性缺乏认识，感染一直是植入手术的最大障碍。
20世纪可被称为合成聚合物时代。1920年，科学家提出了大分子（聚合物）由小分子（单体）构成的设想。1937年，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）被引入牙科医学，尽管PMMA植入物的优势特性最初是通过二战中受伤的飞行员为人所知：由爆裂的飞机座舱（PMMA）引起的软组织和眼部损伤仅导致极轻微的异物反应。1958年，科学家首次报道了聚对苯二甲酸乙二醇酯（商品名：Dacron®）作为血管动脉假体的临床经验。上世纪60年代，英国的一位骨科科学家开发了一种功能性的、用骨水泥固定的全髋关节假体，其结构基于不锈钢和超高分子量聚乙烯衬垫，并使用PMMA作为“骨水泥”将其固定在股骨中。从上世纪90年代末开始，研究重点转向可降解聚合物植入材料的开发。
从那时起，生物材料的需求轮廓越来越多地适应其具体应用。所谓聚合物体系的出现，使得材料特性（如机械性能和水解降解）可以在很大范围内变化，从而将这些材料适应于机体内的具体局部需求。如今，植入材料的功能甚至得到了扩展，使得细胞及生物学过程可以在植入部位被评估和影响。这些新型植入材料的技术潜力巨大，预计将为医学带来新的治疗选择。
1.2 再生医学
由于近几十年来疾病谱的变化以及西方世界现代人口结构的发展，临床医学越来越需要应对那些逐渐导致重要细胞及器官系统功能丧失的疾病。在许多情况下，目前可用的疗法无法治愈这些疾病，患者不得不终生接受治疗，造成高昂的费用。再生医学有望为这些疾病开发出新的疗法。这些疾病包括许多广泛存在、发病率高的疾病，它们严重降低生活质量，并为公共卫生系统带来巨大成本。再生医学所提供的解决方案期望能够完全功能性替代被破坏或受损的组织，从而使长期的症状性治疗变得不再必要，既符合患者的利益，也符合公共卫生系统的利益。
再生医学是一个高度跨学科的领域，涉及通过生物替代（例如通过体外生产的组织）或通过刺激机体自身的再生和/或修复过程，来恢复、替代、再生非功能性或不同程度功能受损的细胞、组织、器官。这一领域不仅关注器官和组织替代（组织工程），还包括传统移植医学和细胞治疗的新治疗选择及进一步发展，包括干细胞技术。此外，还包括旨在通过药理手段刺激组织/器官再生的新治疗策略。最近在这一领域启动的所有行动，均旨在将研究和开发的成果转化为临床医学的新治疗选择。
jrhz.info干细胞研究的重要临床成功，以及生物反应器中体外培养软骨、肌肉和血管内皮组织用于移植目的，展示了再生医学的巨大潜力。然而，目前关于在体外培养完整且功能性器官的热情愿景被认识到为时过早，并促使人们意识到在生物体再生知识方面仍存在严重缺陷。这需要在细胞与发育生物学、细胞分化、组织器官生长与成熟、免疫耐受、组织与器官再生及伤口愈合、干细胞发育、多功能植入材料开发以及功能性分子成像等领域进行基础研究。在应用研究领域，需要创新解决方案将技术系统与生物体连接起来。这对于适应性生物反应器系统以及具有生物传感器调控的局部生物分子释放的药物递送系统是必要的，尤其是对于非侵入性评估和持续验证局部再生过程的成功。
从国家和国际层面来看，再生医学领域以突出的进步速度为特征。需要将大量不同的科学和技术领域结合起来，以实现创新的问题解决方案。自1990年以来，德国联邦教研部（BMBF）和德国研究联合会（DFG）在再生医学领域的基础研究和转化研究上投入了2.3亿欧元。近年来，再生医学领域的出版物数量呈指数级增长。年度出版物数量目前已达到9000篇（2008年8月）。然而，从新治疗选择开发的开始阶段起，临床医生的参与就是必要的。临床医生尤其能够认识到创新治疗发展的必要性及其在临床实践中的适应性。
基于再生医学的新疗法在临床推广的一个主要障碍被认为是财务因素。德国联邦教研部于2007年4月发表的一项研究指出，健康保险公司的赔付做法被视为开发用于临床常规产品发展的最大障碍。该研究中还提到了药品审批和临床研究的法律监管。据推测，只有在经过广泛且长期的研究之后，健康保险公司才愿意赔付新产品。
从临床角度来看，进一步的开发障碍还来自于复杂的法律监管，例如欧洲及德国尤其严格的关于移植/胚胎干细胞的规定。只要《德国药品法》（Arzneimittelgesetz，AMG）继续适用于组织及与组织相关的产品，基于生物反应器体外培养组织的疗法将需要非常广泛且漫长的审批流程。根据新的《德国组织法》，所有含细胞的人体部分（非器官）均被定义为组织，适用AMG。德国联邦医师协会（Bundesärztekammer，BÄK）还指出了可能危及德国体外培养组织供应的进一步法律和实践障碍。这些障碍尤其包括《移植法》（Transplantationsgesetz，TPG）中关于组织摘取机构和组织处理机构的定义，这些定义既不符合欧盟指令，也不符合《德国药品法》（AMG）。
1.3 功能化植入材料
以下将描述聚合物植入物在医学中的使用经验，这些经验导致了未来聚合物植入材料使用明确的需求轮廓。植入材料的功能必须扩展，使其具有刺激响应性，例如对外部刺激或植入部位诱导的生物学过程作出物理化学行为变化的响应。可以将生物活性物质（如肽、蛋白质或碳水化合物）通过聚合物固定，或以定义明确的过程从植入物中释放。聚合物科学中最新的趋势是开发具有多种功能的可降解生物材料。这意味着可以根据植入部位的具体需求，调整特定功能，例如水解降解、生理和生物力学组织相容性以及形状记忆。
AB-共聚网络是功能性植入材料的一个例子。这些网络通过光交联寡聚(ε-己内酯)二甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸丁酯链段制备。柔性聚丙烯酸丁酯链段的引入允许调整材料的弹性，这是该聚合物系统在室温和体温之间的生物力学功能的重要条件。由于其可水解裂解的聚酯链段，AB-共聚网络是可生物降解的。除了可水解的酯键外，聚合物网络还含有不能水解裂解的寡聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸丁酯链。随着水解降解的进行，这些链段会产生越来越多的甲基丙烯酸和丙烯酸衍生物的低聚物。这些物质在低剂量下是水溶性和无毒的。对于AB-共聚网络，预计寡聚丁基丙烯酸酯衍生物的残留聚合物重量较高。在生物医学应用中，水溶性生物稳定大分子的分子量上限被讨论为200,000 g mol⁻¹，因为超过此分子量限制，可能在血液循环中积聚。由于其可降解性、刺激响应性、生物相容性和功能性，这些共聚网络被称为多功能。可以调整生物力学特性以及降解的类型和周期。
1.4 聚合物可降解植入材料的灭菌
植入材料的灭菌是其生物医学使用的前提。聚合物基，尤其是可水解降解的生物材料，通常比陶瓷或金属材料具有更低的热和化学稳定性。因此，它们通常不采用传统灭菌方法，如热灭菌（160–190°C）或蒸汽灭菌（121–134°C），否则聚合物可能会受损。采用电离辐射灭菌可通过链降解或链间交联改变聚合物的化学结构，从而显著影响其表面特性以及热和机械的整体性能。植入材料化学表面结构的变化可影响其体外和体内的生物相容性。由于聚合物基生物材料的灭菌对灭菌方法提出了高要求，低温灭菌方法，如等离子体灭菌（低温等离子体灭菌，LTP）和环氧乙烷（EO）灭菌，是当前深入研究的重点。
二、上气消化道重建的再生医学
头颈外科涉及由于先天性异常、进展性疾病以及治疗性干预而导致的局部组织（如黏膜、软骨、骨或皮肤）受损的重建。不同原因引起的瘘管是头颈部最严重的并发症之一。这些瘘管通过败血症、肺炎或颈动脉壁破坏引起的出血导致高发病率和死亡率。瘘管的持续分泌，尤其是咽皮肤瘘的颈部软组织缺损，与患者生活质量的极度下降及其污名化有关。由于肿瘤患者的术后唾液瘘，可能无法在计划时间内进行放疗，从而无法达到治疗目标。自德国卫生系统引入DRG（诊断相关组）以来，唾液瘘已成为一个相关的成本因素。目前咽皮肤瘘的治疗选择取决于瘘管的大小以及是否需要术后辅助放疗。
2.1 气管外科中不同植入材料的首次应用
现代气管外科始于1881年科学家在犬颈段气管首次成功再吻合。1948年，科学家发表了使用植入材料进行气管重建的首批结果。在切除犬气管段（切除了1到13个气管软骨环）后，使用由玻璃或金属制成的刚性管进行缺损重建，这些管在两端有唇，通过结扎与气管端固定（图1）。术后观察期长达6个月。在存活的动物（14/15）中，植入材料被肉芽组织包裹后出现广泛的异物反应。还出现了呼吸困难。1950年，科学家发表了另一项关于犬气管和支气管缺损重建的研究。在第一篇出版物中，科学重点放在手术方法上，而在第二篇中，作者则关注功能方面。使用刚性金属假体进行气管重建的愈合或狭窄率取决于解剖位置：在胸段气管的重建成功率高于颈段气管，且狭窄率较低。在所有实验中，植入材料周围均有广泛的肉芽组织形成，导致气管狭窄。进一步的问题包括缝合线断裂和感染。20世纪50年代，使用不同材料（如丙烯酸树脂、钽、不锈钢、聚乙烯、尼龙和聚四氟乙烯）进行了大量动物气管重建实验。使用的材料种类繁多，动物存活时间短，表明当时无法解决使用植入材料进行气管重建的问题。50年代末，植入材料的生物相容性及其根据植入部位的不同需求变得明显。在成功应用Dacron®作为动脉假体（1958年）后，人们意识到气管重建手术中缺乏一种具有必要弹性、刚度和生物相容性的合适材料。50年代末和60年代初，首次尝试在气管重建中临时使用聚合物植入材料。这些材料被来自泌尿或胆囊的黏膜覆盖，以在气管支架周围诱导结缔组织或骨生长。临时应用意味着，在新生长的软骨或骨在前气管缺损区域提供足够稳定性后，应移除植入材料，以防止重建的气管组织塌陷。尽管可以在植入部位组织学上证明软骨和骨组织，但在任何动物中均未获得足够的气管稳定性，所有动物在移除不同覆盖的植入材料后因气管阻塞导致呼吸功能不全而死亡。20世纪60年代和70年代，进一步测试了用于气管重建的其他材料，例如Marlex网（聚乙烯/聚丙烯网）、硅橡胶以及覆盖软骨和/或气管黏膜的Marlex网。这些新材料也未能满足气管重建的全面要求，包括机械强度和足够的柔韧性以避免由机械刺激引起的血管糜烂。这些材料缺乏生物相容性、植入材料与相邻身体组织的液体和气体密封整合、对细菌入侵的足够稳定性，尤其是植入物的上皮化，以及功能性气管上皮。
图1 展示了在犬气管缺损的近端和远端用结扎线固定金属刚性管的方法，来源：科学家等，《气管和支气管缺损修复的实验研究》。
图1. 使用结扎线固定犬气管缺损近端和远端气管硬质金属管的方法，来源：Daniel RA、Taliaferro RM、Schaffarzick WR。《气管和支气管伤口及缺损修复的实验研究》。
1987年，科学家表明，通过应用成纤维细胞胶原基质进行气管重建，可以显著降低气管狭窄率。1989年，科学家证明了植入材料的生物力学特性根据植入部位的重要性，以及材料表面孔隙率对于植入物与周围组织整合的重要性。这些作者使用具有不同孔隙率的等弹性聚氨酯假体，用于重建19只犬38 mm长的颈段气管缺损。除了端端吻合外，这些作者还应用了吻合的内翻和外翻技术。采用内翻技术的动物平均存活时间为27.7天，外翻技术为11.3天，端端吻合为19.5天。导致这些试验终止的最严重并发症是12只动物的局部感染和吻合口瘘，以及7只动物的广泛狭窄伴呼吸功能不全。作者观察到，具有多孔表面的聚氨酯假体与周围组织紧密整合，但在任何动物中，假体的腔面均未发现有纤毛上皮覆盖。作者将高并发症率主要归因于所选择的动物模型，因为犬的颈部活动度据说远高于人类、猪或大鼠。
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2.2 气管重建的新方法和途径
影响治疗成功的关键因素似乎是功能性纤毛气管上皮的再生，以实现黏液纤毛清除，植入材料引起的异物反应，感染，以及再次手术的必要性。1993年，科学家描述了组织工程技术，其三个关键组成部分是：用于组织再生的细胞，作为支持细胞迁移、增殖和分化的基质的聚合物支架，以及特异性影响细胞行为的调节因子。对气管假体提出了以下要求：应是一种柔韧但抗压的构造，覆盖有功能性呼吸上皮。假体的完全上皮化被认为是允许适当黏液纤毛清除并确保可靠屏障以防止感染和结缔组织侵入的主要条件。目前很少有研究应用组织工程方法生产气管替代品并在体外和体内进行检查。1994年由科学家引入的研究具有开创性，其中基于聚乙醇酸（PGA）并被牛软骨细胞和气管上皮细胞覆盖的构造被用于封闭大鼠的环形气管缺损。在随后的研究中，从呼吸道上皮细胞中分离并注射到体外生长的软骨圆柱中。对这些构造的检查显示，存在成熟的软骨组织以及具有黏膜下结缔组织的上皮结构。在培养3周后，可以记录到多层高棱柱状上皮的不同分化阶段，并且还显示出一些纤毛细胞。在随后的实验中，这些作者开发了一种基于软骨细胞和成纤维细胞的气管替代品，并将其植入绵羊体内。由此产生的气管替代品未能显示呼吸道上皮细胞内的动纤毛，因此功能不完全。
在过去50年中，除了在各种实验和临床试验中使用不同的植入材料外，还有许多其他尝试使用不同来源的自体或同种异体组织，例如筋膜、皮肤、骨和骨膜、软骨和软骨膜、肌肉、食道、心包、肠道和硬脑膜。同样，报道了高并发症率，例如高狭窄率和坏死率，吻合口瘘以及缺乏黏液纤毛清除。
在20世纪90年代末和21世纪初，可降解支架被引入气管重建手术。1997年，科学家首次描述了使用由聚乙交酯910纤维与聚二噁烷酮共聚制成的可吸收气管内支架，用于临时稳定大鼠的气管狭窄。科学家应用了一种螺旋形且加固的聚(L-乳酸)（PLA）支架，以在动物模型中桥接气管狭窄。2000年，科学家描述了使用可生物降解的聚(L-乳酸-co-乙交酯)（PLGA）支架，通过筋膜来稳定兔前气管壁的局部缺损。接受可吸收支架的动物的气管狭窄明显小于未接受支架的动物。植入组17%的高死亡率和对照组23%的高死亡率主要是由于功能性相关的气管狭窄。因此，结合自体材料和可降解支架的方法未被接受。作者假设，通过从可生物降解聚合物支架中控制释放生长因子，可以增强这种方法的潜力，特别是软骨的生长增强，从而使重建的气管段更加稳定。
尽管外科手术取得了所有进展，但儿童声门下狭窄的治疗仍然是一个巨大的挑战。1980年，科学家引入了前环状软骨劈开术。在对该技术进行多次修改并考虑禁忌症后，如今超过90%的儿童可以无问题地拔管。尽管取得了进展，但在接受单步外科治疗以治疗声门下狭窄的儿童中，仍然需要在手术后进行几天的插管作为气管内支架。科学家和科学家于1991年首次描述了在气管重建手术中使用金属微板进行外部支架固定。科学家和科学家将金属Vitallium微型板用于气管重建手术中软骨移植的外部支架固定，13名患者中有10名（77%）在手术后立即成功拔管。科学家和科学家将可吸收微型板引入气管重建手术中。这些可吸收板通过缝合线固定在气管缺损区域，与螺钉固定相比，稳定性降低。在儿科颅面外科成功应用PLGA可吸收板和螺钉后，科学家等于2001年描述了在犬声门下狭窄气管重建中使用PLGA微型板和螺钉对肋软骨移植进行外部固定。所有10只手术动物均可在手术后立即无问题地拔管。在所有这些动物中，在整个观察期间（术后长达90天），声门下狭窄均得到适当扩大。其中两只动物的软骨移植出现坏死，尽管如此，组织学上仍显示了腔内上皮化。其余8只动物显示了移植的完全上皮化。由于PLGA的体内降解明显超过了本研究中90天的观察期，因此缺乏关于PLGA在气管应用中的长期结果，以及PLGA降解产物对黏液纤毛清除的影响。
2003年，科学家描述了从圆柱形软骨片和腔内上皮构建组织工程气管等效物的方法。软骨和上皮细胞从绵羊鼻中隔采集并在体外培养。在体外增殖和培养后，软骨细胞被接种到PGA基质上。为了塑形，将细胞-聚合物支架固定在硅管周围，为了在体外条件下培养，将整个构造植入裸鼠背部皮下。预培养的上皮细胞悬浮在水凝胶中并注入软骨圆柱体。在移除稳定硅管后，在植入4周后获取组织工程构造。通过组织工程产生的构造的形态被描述为类似于本地绵羊气管。组织学上显示了成熟的软骨和假复层上皮的形成。构造的蛋白多糖和羟脯氨酸含量与本地软骨相当，因此作者假设这种构造在体内可能具有足够的稳定性。与早期方法相比，这种组织工程构造被认为具有在植入体内后进一步生长的潜力，这将为儿童气管重建开辟新的视角。软骨迄今为止已从肋骨、鼻中隔和耳朵采集，也从气管和关节软骨采集。科学家假设，耳朵的弹性软骨可能不具备生产气管构造所需的理想生物力学特性，而其他作者对耳朵弹性软骨在气管工程软骨重建中的应用则持较少批评态度。
目前，气管切除后行端端吻合是治疗气管狭窄的“金标准”，当成人需切除的气管长度小于50%，或儿童小于1/3时。长段狭窄的重建是一个目前尚未解决的治疗挑战。通过移植进行长段气管重建需要足够的血液供应，以避免移植坏死。科学家在动物实验中检查了不同的3组分移植物，以模拟由黏膜、软骨和外膜组成的气管解剖结构。由耳软骨和口腔黏膜组成的移植物通过胸外侧筋膜在兔体内再血管化。通过应用穿孔黏膜（应用穿孔黏膜后，构造的上皮化率为40%，而应用非穿孔黏膜后上皮化率为10%），3组分移植物的上皮化显著增强。在所有20只手术动物中，移植物均得到充分血管化，未检测到移植物坏死。作者假设，血管化复合移植物的制备是重建长段气管狭窄的一种选择。然而，这些构造在动物和临床研究中的成功应用尚缺。
科学家选择了另一种完全不同的方法来重建长段气管，他们使用主动脉自体移植物在猪和绵羊中进行气管重建。在两种动物中，术后均使用硅支架稳定植入物。两种动物模型均未应用免疫抑制。在猪中，在植入物中显示了具有化生性上皮细胞、新生软骨和无组织弹性纤维的上皮化。在绵羊中，最初出现炎症反应，随后出现纤毛上皮生长和新的气管软骨环形成。2006年，该小组发表了使用主动脉自体移植物进行人体长段气管重建的结果。在一名68岁的患者中，由于位于环状软骨正下方且明确位于气管内、无区域淋巴结或远处转移的气管癌，切除了7 cm长的颈段气管，并使用该患者的自体肾下主动脉段进行气管重建。切除的主动脉段由Dacron®假体替代。该患者已知有慢性阻塞性肺病（COPD）、外周动脉闭塞性疾病（PAOD）和心肌梗死（气管重建前17年）。患者术后12小时无问题地拔管。术后3个月进行气管内硅支架稳定。术后第15天开始进行全气管30 Gy的辅助放疗。术后4周，患者因近端吻合口肉芽组织而出现急性呼吸困难，通过在第一个支架的近端放置另一个支架进行治疗。3个月后，两个支架均可无问题地移除。此后，吻合口部位的内镜下未再发现肉芽组织。临床上未再出现呼吸困难。患者于术后6个月因双肺肺炎引起的感染性休克死亡。由于家属拒绝尸检，无法获得基于主动脉的气管构造的进一步细节。
尽管基于主动脉的同种异体气管构造在猪中的表现并不理想，但从临床和科学角度来看，这种在两种动物模型和人类中的应用都是值得关注的。从临床角度来看，主动脉段的使用提供了一个与气管直径相当的管状结构，该结构气密、液密、柔韧且机械强度高，并且数量充足。然而，问题是缺乏避免气道塌陷的生物力学稳定性以及上皮化的缺失。从科学角度来看，这种方法允许使用脱细胞组织（甚至是同种异体组织）作为预制长距离支架进行气管重建，从而使患者自身的祖细胞/干细胞得以长入和分化，以再生功能性组织。在基础科学和临床研究方面仍需要投入大量努力，直到能够按需工程化生物力学可加载的节段软骨，并且组织工程气管构造被完全功能性上皮细胞覆盖。
2.2.1 气管支架的上皮化
2005年，科学家首次发表了根据再生医学原理制作的人工气管的人体应用。一名78岁女性因甲状腺乳头状癌需行半甲状腺切除术，同时切除部分气管前壁。气管壁缺损通过基于Marlex网并覆盖胶原蛋白的补片进行重建。术后2个月，内窥镜检查显示支架已上皮化，并且支架仍具有足够的机械稳定性。术后2年，患者仍无呼吸道并发症或功能障碍。尽管缺乏长期结果，作者仍坚信再生医学将为重建气管外科提供新的治疗选择。
科学家在犬体内应用新型聚丙烯-胶原蛋白支架重建局部气管缺损后，仅能在术后8个月才观察到支架的完全上皮化。一个完全功能性气管上皮对于作为防止气管外环境的物理屏障、调节气道全面代谢功能（包括液体和离子转运）、黏液纤毛清除以及气道通畅至关重要。气管支架的早期、完全且功能充分的上皮化对于植入物的生物功能性以及根据组织工程原理生产的构建物的生物功能性至关重要。关于呼吸道上皮细胞与组织工程构建物接触的再生和分化机制的研究才刚刚开始。在此之前，关于呼吸道上皮细胞分化机制的研究主要集中在胚胎阶段的上皮细胞分化以及从前体/干细胞发育和分化上皮细胞。研究表明，人类气管的基底细胞可能是呼吸道上皮细胞的前体。通过使用特异性凝集素标记细胞并应用流式细胞术，可以区分基底细胞和分化程度更高的细胞。细胞角蛋白在此作为分化标记起着重要作用。气管上皮主要由纤毛细胞、杯状细胞和基底细胞组成。这些细胞在气道稳态的生理学中发挥着重要作用。纤毛细胞调节液体和离子含量，并通过纤毛的协调和有方向的运动清除外来颗粒。杯状细胞分泌对维持黏膜层屏障功能和调节细胞黏附至关重要的产品，如黏蛋白。基底细胞对于产生对上皮损伤再生至关重要的前体细胞至关重要。
科学家将科学家使用的支架材料与大鼠气管上皮细胞在体外接种。这些上皮细胞在体外表达角蛋白14和18，作为上皮细胞的典型中间丝，以及occludin，即上皮细胞紧密连接的组成部分，是防止可溶性物质扩散到细胞间隙的主要屏障成分。在体外于支架上生长的上皮细胞在免疫细胞化学上与体内气管上皮细胞无异。将上皮细胞在体外接种的支架用于重建大鼠3 mm长的颈段气管缺损。在整个观察期间（30天），人工气管在腔内表面被上皮覆盖。然而，在气管上皮细胞的分化阶段观察到变化。部分区域发现单层或双层上皮，无纤毛，而其他区域则显示具有功能性纤毛的棱柱状上皮细胞。在这一技术的进一步发展中，应用了一种薄的三维胶原基质（Vitrigel®）用于支架内细胞的三维生长。这种三维基质促进了上皮细胞和间充质细胞的生长和侵袭。与非包被支架相比，使用Vitrigel®包被支架进行气管重建后，大鼠功能性纤毛上皮细胞的再生明显加快。
上皮-间充质相互作用对于上皮的形态发生、稳态和再生的重要性已在文献中得到多年证实。在上皮再生过程中，上皮前体从受损上皮边缘迁移至损伤部位，并在那里增殖和分化。位于上皮下方的间充质细胞通过产生适当的生物基质以及合成和释放生长因子来调节上皮生长和分化。成纤维细胞也是上皮和间充质细胞间相互作用的重要参与者，并在伤口愈合中强烈影响上皮再生。它们能够分泌多种生长因子，如角质形成细胞生长因子、表皮生长因子（EGF）和肝细胞生长因子（HGF）。成纤维细胞的重要性已在表皮伤口愈合、口腔和角膜上皮再生中得到证实，并于2006年由科学家证实其也适用于气管上皮再生。上皮细胞与气管成纤维细胞在体外的共培养诱导了包含具有纤毛的上皮细胞、杯状细胞和基底细胞的层状上皮的形成。此外，在体外上皮细胞和成纤维细胞之间形成了基底膜，其中证实了整合素β4的存在，这是基底膜和上皮黏蛋白分泌的特异性标记。
在进一步的研究中，作者证明了异源成纤维细胞（来自皮肤、鼻腔和口腔黏膜）在气管上皮再生中的潜力。与不同异源成纤维细胞接触的上皮细胞再生在结构、纤毛发育、黏蛋白分泌以及离子和水通道（如水通道蛋白和Na/K ATPase）的表达方面表现出不同特征。然而，在与鼻腔成纤维细胞接触时，在体外未能形成成熟且完全功能性的气管上皮。皮肤成纤维细胞诱导了表皮样上皮的形成。尤其与口腔黏膜成纤维细胞共培养时，诱导了形态学和功能学上正常的气管上皮的再生，这与与气管成纤维细胞共培养后的上皮再生相当。气管和口腔黏膜成纤维细胞均表达角质形成细胞生长因子、表皮生长因子和肝细胞生长因子。口腔黏膜成纤维细胞在体外增强了上皮细胞的增殖和迁移，类似于气管成纤维细胞。由于口腔黏膜取材的创伤明显小于气管黏膜，因此现在似乎有一种非常有前景的方法来开发具有功能充分上皮的气管重建支架。
2008年，同一研究小组使用这种气管上皮细胞与气管成纤维细胞共培养的技术，在体外生产了接种细胞的组织工程气管支架，并将该组织工程支架用于大鼠的气管重建。作者能够在体内证明完全功能性的上皮。除了气管上皮细胞与成纤维细胞的共培养外，文献中还描述了气管上皮细胞与间充质干细胞的共培养，用于在“体外”重建完全功能性的气管上皮。由此产生的上皮在形态学、组织学和功能学上显示出气管黏膜的特征。作者假设，与间充质干细胞的共培养在未来可能在组织工程中发挥重要作用。
2.2.2 气管构建物的血管化
迄今为止尚未得到充分解决的一个问题是支架以及由这些支架在活体内发育而来的组织构建物的血管供应。气管构建物上长期功能性上皮的存在需要充分的血管供应。与其他实质器官不同，气管由小血管网络供应，这显然不易生成。微血管吻合在动物模型中未获得成功，因此未再进一步尝试。从文献中已知，在气管重建后，吻合口处存在的毛细血管网络在植入物方向上的延伸最多仅2 cm，且这一再血管化过程需要数月。对于长度超过3 cm的气管植入物，上皮发生溶解，随后基底膜被破坏，并导致形成导致气管狭窄的肉芽组织。生物反应器虽然能够培养自体细胞和功能性组织，并常规用于生产骨软骨构建物和组织工程心脏瓣膜，但很少有研究展示生物反应器在气管支架生产中的应用。阻碍气管支架在人体应用的决定性问题是构建物的上皮化和再血管化缺失。
科学家于2006年发表了所谓的“体内生物反应器”概念，用于气管构建物的生成。他们提出了分层支架，支架内层内有一个多孔导管，用于持续供应细胞和营养培养基，支架外层则提供必要的稳定性。与传统生物反应器不同，在传统生物反应器中，营养培养基主要在构建物周围流动，现在在支架内计划了一个类似于体内血管分布的灌注系统。在下一步中，该小组将一种相分离的多嵌段共聚物（DegraPol®）接种人气管上皮细胞，并通过支架内的多孔导管持续供应细胞和营养培养基。他们还研究了灌注介质中存在的血管内皮生长因子（VEGF）对绒毛尿囊膜（CAM）实验中血管化的影响。管状可降解支架的持续灌注与构建物的适当上皮化和CAM实验中血管化的加速相关。作者假设，体内生物反应器的概念允许在组织重建中进行更生理性的过程，并为迄今为止尚未解决的问题——气管支架的血管化——提供更好的初始条件。
2.3 咽缺损的再生医学
使用可降解、多功能聚合物重建咽部将是头颈外科的一种全新治疗选择。目前，使用植入材料重建咽缺损仍处于起步阶段。迄今为止，仅有关于在口腔黏膜和腭部区域使用植入材料的数据。科学家在大鼠咽后壁注射交联透明质酸以治疗腭咽闭合不全。在所有动物中，均观察到透明质酸引起的早期炎症反应。注射后6个月，透明质酸仍在原注射部位可检测到，并被结缔组织包围。尽管缺乏长期结果，作者仍认为交联透明质酸注射适用于人类轻度腭咽闭合不全的增强。科学家将接种了口腔角质细胞的皮肤基质在体外植入犬腭部伤口，作为通过组织工程构建物闭合腭裂的模型。在所有6只动物中，均检测到上皮丢失和皮肤基质的显著降解。作者得出结论，这些组织工程构建物的充分整合需要在体内早期且充分的支架再血管化。目前，口腔黏膜组织工程的主要关注点在于新型真皮支架和上皮细胞培养方法，包括三维模型。科学家等提供了最新综述。
尽管组织工程构建物在几乎所有医学领域都有众多生物医学应用，但目前尚无关于在动物模型或人类中使用植入材料在肿瘤切除后重建咽部的文献数据。目前可用的多功能聚合物植入材料能够根据解剖、生理、生物力学和外科需求进行调整，这也促进了头颈外科全新治疗选择的发展。本研究组的一个主要科学主题是测试弹性可降解AB-共聚网络的生物相容性，该网络因其理化特性似乎适合咽部缺损的重建。
三、头颈外科的新方法与治疗选择
3.1 上气消化道的原代细胞培养
细胞培养的使用几乎是所有生物和医学研究实验室的必备工具。生物相容性测试应使用与生物医学应用部位相关的细胞培养进行，以评估生物材料与部位特异性不同细胞之间的特异性相互作用。因此，对于看似适合咽部缺损重建的聚合物材料的生物相容性测试，应使用咽部原代细胞培养进行。了解植入材料与细胞/组织之间的相互作用是理想地根据上气消化道的特定需求调整聚合物材料的基本要求。在我们的研究中，建立了口腔、咽部和食管的原代细胞培养，并进行了生化表征。免疫细胞学研究表明，根据取材的解剖部位不同，上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的相对数量也不同。关于咽部上皮正常和延迟愈合机制的了解相对较少。因此，对咽部原代细胞培养的全面表征是开发和建立全新治疗选择的第一步。
3.2 基质金属蛋白酶与愈合调控的评估与调节
细胞黏附、迁移、增殖、血管生成、细胞外基质降解和肉芽组织重塑是伤口愈合的决定性步骤。正常伤口中细胞外基质的数量和结构由基质合成、沉积和降解之间的动态平衡决定。在伤口愈合过程中，对细胞外基质的严格受控降解是正常伤口愈合的重要过程。伤口愈合过程中基质降解与合成之间的失衡将导致延迟愈合，细胞外基质过度降解时出现瘘管和溃疡，或细胞外基质合成过度时出现肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩。
基质金属蛋白酶（MMPs）是一类结构上相关的锌依赖性内肽酶，共同负责细胞外基质蛋白的降解。MMPs在伤口愈合中具有重要作用。在体内正常条件下，MMPs的表达和激活受到严格控制。MMPs的活性在转录和酶原激活水平上受到调节，并可被特异性抑制剂——金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）所抑制。最近，4种不同的TIMPs（TIMP 1-4）被鉴定和克隆。文献报道了正常和延迟愈合中不同的MMP和TIMP水平。MMPs和TIMPs活性之间的微妙平衡在构建功能性细胞外基质中起着关键作用。目前，关于上气消化道细胞在体外和体内伤口愈合和MMP表达机制的了解甚少。
对上气消化道细胞的MMP和TIMP表达进行全面表征是在头颈外科手术治疗后延迟愈合情况下开发和建立全新治疗选择的基本要求。我们生物相容性测试的一个主要重点是分析上气消化道原代细胞培养在不同聚合物植入材料改性的表面上接种后的MMP和TIMP表达，以获得将这些材料最佳地适应上气消化道特定需求的知识。
在所研究的原代细胞培养中，咽部细胞被接种在多功能共聚物表面以及作为对照的市售聚苯乙烯细胞培养皿表面。在两种表面上，细胞均能贴附、增殖并达到汇合。在细胞接种后的第1、3、6、9和12天，两种表面上平均细胞数无统计学差异。在两种表面上生长的细胞中，第1天的MMP-1、MMP-2和TIMP水平最高，随后在研究期间的后续时间点水平下降（图 2 ）。在聚合物表面和对照表面之间，MMP和TIMP表达无统计学差异。通过蛋白质水平和RT-PCR mRNA水平分析了MMP-2表达的动力学(图3）。基于当前结果，咽部原代细胞培养的黏附、增殖和分化未受多功能共聚物影响。
图 2. 在聚苯乙烯（对照表面）和多嵌段共聚物表面上生长的咽部原代细胞培养物的 MMP-2、MMP-1 和 TIMP 的外观和活性水平动力学。
图 3. 在聚苯乙烯（对照）和多嵌段共聚物表面生长的咽部原代细胞培养物的 MMP-2 mRNA 水平。
3.3 植入表面形貌的影响
材料与周围组织的整合是植入材料在体内成功临床应用的基本要求。材料的表面特性，包括其表面形貌和化学组成，对于材料与细胞和组织之间的相互作用至关重要。迄今已知一些细胞过程可用于评估细胞在植入材料上的行为。这些知识大多基于细胞培养研究，尚不清楚这些机制是否也存在于体内。可降解植入材料在咽部重建中的成功应用的基本要求是材料与周围组织之间的唾液密封整合。此外，植入材料需要足够的化学稳定性，以避免唾液瘘伴随邻近软组织的破坏。用于咽部重建的长期可降解聚合物支架的开发必须保证足够的生物相容性和生物功能性，以及功能性组织形成，同时考虑到上气消化道的特定生理和机械需求。过去几年在生物材料研究中的重要进展是通过优化支架设计，以适应体内不同植入部位的特定需求，从而改善细胞黏附和增殖。研究工作的主要方面集中在不同宏观和微观设计参数对局部不同细胞分化的影响。其他方面涉及生长因子的控释。目前，关于聚合物植入材料不同表面形貌对直接参与细胞外基质重塑的酶的基因表达和合成的影响知之甚少。
我们的结果证明了聚合物植入材料的表面结构对细胞行为的重要性，这取决于表面粗糙度（光滑与粗糙表面）。细胞黏附、增殖以及MMP-1、MMP-2和TIMP的分泌和活性动力学根据细胞类型和共聚物表面结构显著不同。与光滑聚合物表面相比，粗糙表面上接种的口腔和咽部原代细胞的总细胞平均数量显著增加。食管细胞在聚苯乙烯对照表面显示出最高的细胞数量。口腔和咽部细胞在粗糙聚合物和对照表面上显示出MMP-1、MMP-2和TIMP出现和活性动力学的相似模式，第1天值最高，随后活性水平下降。在光滑聚合物表面上接种的口腔和咽部原代细胞培养显示出相反的模式，第1天MMP-1、MMP-2和TIMP活性最低，第12天值最高。食管原代细胞培养在所有三种不同表面（光滑和粗糙聚合物表面，对照表面）上显示出相似的出现和活性动力学模式，第1天MMP-1、MMP-2和TIMP表达最低，第12天值最高。
细胞外基质或其成分的存在与否决定了上气消化道不同原代细胞培养的增殖、分化和生化活动。这些结果得到了文献数据的支持，这些数据也显示了表面形貌对直接参与细胞外基质重塑的酶的基因表达和合成的影响。
这些实验结果表明，表面形貌对细胞与植入材料接触时的行为具有特异性影响。了解细胞-生物材料相互作用的精确机制是开发“理想”植入材料的基本要求，以建立基于聚合物植入材料的细胞和组织优化的头颈外科全新治疗选择。
3.4 新植入材料在动物模型中的应用
在上气消化道区域使用可降解植入材料对材料的化学、酶促、细菌和机械稳定性提出了高要求。植入材料的过早降解将导致广泛的唾液瘘，具有高死亡率，最终可能导致颈动脉破裂。由于上气消化道的化学环境具有变化的pH值，以及吞咽和消化过程中的酶促、细菌和特殊机械负荷，通过可降解植入材料重建上气消化道需要支架材料具有足够的化学、酶促、细菌和机械稳定性。目前，这些全面需求只能在动物模型中进行测试。在我们研究组中，建立了一个动物模型，通过在大鼠体内创建一个标准化的全层胃壁缺损，并用弹性长期可降解聚合物植入物闭合该缺损（图4）。胃被用作“最坏情况”应用部位，以在极端化学、酶促、细菌和机械负荷下测试植入材料的稳定性。在该模型中，由于缝合线断裂和瘘管导致的胃破裂引起的局部或弥漫性腹膜炎的死亡率与咽瘘和唾液瘘的死亡率相当。植入组包括42只动物。对照组（n=21）进行了胃壁缺损的原发性伤口闭合，未植入生物材料。此外，还包括一个基线组（n=21），该组动物在相同条件下饲养，未进行任何手术操作。植入期或观察时间为1周、4周和6个月。
图4A显示了胃壁缺损。图4B显示了植入组中用多嵌段共聚物闭合缺损的情况。在胃小弯和大弯之间的腹侧胃壁上，进行了直径为10 mm的标准化胃造口术。胃壁缺损用箭头标记（图4A）。在植入组中，缺损用共聚物补片（直径10 mm；厚度200 µm）闭合。用箭头标记用共聚物补片闭合缺损（图4B）。共聚物补片用单丝、不可吸收的8/0缝线以非间断浆膜肌层缝合技术缝合到胃壁缺损中。
图4. 图4A显示胃壁缺损。图4B显示植入组用多嵌段共聚物封闭缺损的情况。
在该动物模型中研究的基本参数包括聚合物与周围组织之间的紧密闭合、植入材料的化学和机械稳定性、聚合物与周围组织的整合以及用聚合物植入材料重建缺损后的组织再生问题。任何动物均未出现胃肠道并发症，如瘘管、穿孔或腹膜炎。植入组所有动物均实现了聚合物与相邻胃壁之间的液体和气体密封吻合（图5）。为了测试植入材料与相邻胃壁之间的不透性，在通过空气充胀使胃最大程度扩张后测量了胃内压（图6）。在植入组和对照组中，在1周、4周和6个月的植入时间或原发性伤口闭合后，均未宏观或微观观察到延迟伤口愈合。1周后，从胃壁缺损边缘区域开始检测到胃壁的再生开始。4周和6个月后，在既往缺损区域检测到组织学上正常的多层胃壁（图7）。在对照组中，缺损被瘢痕组织替代。
图5. 共聚物植入1周后外植胃的外观。
图5显示了共聚物植入1周后取出胃的外观。聚合物植入部位用箭头标记。将一根柔性管插入十二指肠进行空气充胀。通过切除的食管中的探针测量压力。压力探针用箭头标记。大鼠胃的一个特殊解剖特征变得明显：胃的腺体部分（共聚物植入部位，用箭头标记）与非腺体部分之间的严格分离。这种特殊解剖特征对聚合物材料生物功能性的影响迄今未知，需要在另一个动物模型中进一步研究。
图6以图形方式显示了通过空气充胀使胃最大程度扩张后胃内压（mm Hg）的测量结果。图6显示了植入组、对照组和基线组在1周、4周和6个月后通过空气充胀使胃最大程度扩张后的胃内压（mm Hg）测量结果。
图 6.通过空气吹入使胃最大程度扩张后测量的胃内压力（mm Hg）的图形表示。
图 7. 植入后 1 周、4 周和 6 个月的组织学发现。
图7显示了植入1周、4周和6个月后的组织学结果。胃壁缺损（箭头标记）在两种放大倍数（1.5倍、5倍）下均表现为1周植入时间后胃上皮的缺失。缺损区域旁边的边缘区域显示了用星号标记的正常胃上皮。1周植入时间后，从缺损区域旁边的边缘区域开始检测到组织再生的开始。由于石蜡切片制作过程中的二甲苯和乙醇处理以及切片，用于闭合缺损的聚合材料被移除，在大多数组织学切片中无法检测到。4周和6个月植入时间后，在所有动物中，在既往缺损区域（箭头标记）检测到组织学上正常的多层胃壁。既往缺损的边缘区域用星号标记。
此外，还研究了共聚物的系统影响。众所周知，腹膜是生物体对植入材料生物相容性依赖的炎症反应非常敏感的部位。植入材料的不相容性和/或其过早降解预计将导致局部炎症反应，引发急性期反应，伴随急性期蛋白基因表达的诱导。急性期蛋白α1-酸性糖蛋白和结合珠蛋白的浓度在多功能共聚物和对照组之间无统计学差异。
迄今为止进行的实验表明，在胃的极端条件下，聚合物植入材料的化学、水解和酶促稳定性以及生物力学功能性得到了证实。动物术后体重增加、植入材料与相邻胃壁组织之间的不透性、急性期蛋白α1-酸性糖蛋白和结合珠蛋白的浓度以及无胃肠道并发症表明，在研究期间，可降解多嵌段共聚物未对伤口愈合产生负面影响。相反，检测到植入材料对组织再生的支持。植入材料-组织整合的机制、组织再生、组织重塑以及聚合物降解机制需要在未来的实验中进行分析。
目前关于组织相容性的结果允许将共聚物网络视为一种非常有前景的植入材料，用于基于可降解生物材料的头颈外科全新治疗选择的发展。下一步，该共聚物将首先用于大型动物模型中上气消化道的重建。如果在未来以及临床研究中得到积极评价，这种聚合物在人类咽部重建中的应用将是可以想象的。
四、组织工程构建物的血管化
组织工程构建物的活力和功能性依赖于充分的血液供应，以提供氧气和营养，并清除代谢产物。迄今为止，大多数成功组织工程的组织/器官相对较薄和/或无血管，如软骨、皮肤或膀胱。因此，在许多情况下，由宿主伤口愈合驱动的血管生成被认为足以向组织工程构建物供应氧气和营养。有人推测，用于咽部重建的支架的血液和营养供应可能足够，因为所使用的植入材料相对较薄（<100 µm）。无论如何，所使用的支架应支持血管生成。因此，研究聚合物植入材料对血管生成的影响是生物相容性测试的一个重要方面。
在我们的研究中，我们证明了牛肾上腺皮质毛细血管内皮细胞（EC）能够黏附在共聚物表面并形成融合细胞层。此外，在绒毛尿囊膜（CAM）实验中，未检测到共聚物样本对血管化的负面影响。根据药物递送原理，从聚合物表面囊泡中控制释放血管生成因子以促进血管生成，是目前正在进行的科学研究课题。
目前，在活体内对细胞化支架的充分血管化是组织工程复杂且代谢要求高的器官（如心脏或肝脏）的最关键问题之一。对于实质器官，组织工程的微循环必须与受体的循环连接。近年来，在解决构建三维构建物的微循环网络问题方面取得了重大进展。科学家开发了一种三维细胞培养系统，共同培养人皮肤成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞。他们发现，成纤维细胞通过支持内皮细胞的迁移、活力和管状结构的发展，为内皮细胞提供了支持。基于此类模型，可以获得有关工程组织中毛细血管结构整合的知识。科学家提出了一种组织工程支架血管化的方法，即将构建物与血管细胞（如内皮细胞和血管周围细胞）共同培养。作者证明，将支架与部位特异性细胞以及内皮细胞和血管周围细胞共同植入，可在体内发展血管结构，将支架与受体循环连接起来。这些血管结构的稳定性和适当功能性已保持超过1年。基于这些结果，作者假设，这种共同植入技术是组织工程构建物血管化的有前景的方法。
另一方面，仍存在许多未解决的问题，例如支架与受体血管的连接、随着组织或器官质量或活动的增加，血管密度的维持或增加、功能不足的血管的成熟以及血管结构的不期望的退化。未来可能通过对不同器官中异质性内皮细胞调控的全面了解来找到这些问题的答案之一。此外，需要对内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞之间以及血管与实质细胞之间的细胞相互作用的分子过程机制有广泛的了解。除此之外，需要分析血管的机械特性，如通透性、弹性和可压缩性，并设计植入材料的非血栓形成表面。科学家等人综述了微循环工程的当前知识，这是成功组织工程实质器官的基本要求。
五、干细胞在再生医学中的应用
干细胞具有自我更新能力和向多种细胞系分化的能力，因此成为再生医学和组织工程的重要基石。这些细胞大致可分为胚胎干细胞和非胚胎或成体干细胞。胚胎干细胞被称为多能干细胞，能够分化为三个胚胎胚层的所有细胞类型。另一方面，成体干细胞为多能干细胞，其分化仅限于一个胚层。胚胎干细胞具有巨大潜力，但其使用受到若干伦理和科学考虑的限制，这些限制构成了德国法律的基础。除了伦理考虑外，胚胎干细胞和成体干细胞使用的限制因素还包括与体外大规模细胞扩增相关的问题、体外植入材料培养问题、植入后细胞凋亡问题，以及血管化和干细胞技术财务问题。
科学家于1963年首次研究了干细胞，将骨髓细胞注射到受照射的小鼠体内，并注意到小鼠脾脏中形成了与注射骨髓细胞数量成比例的结节。他们得出结论，每个结节都源于单个骨髓细胞。后来，他们发现这些细胞具有无限自我更新的能力，这是干细胞的核心特征之一。
干细胞已成功用于实验和临床研究中的骨、软骨、脊髓、心脏和膀胱再生。科学家等人综述了干细胞在再生医学领域应用的最新进展。
2001年，科学家报道了远节指骨的组织工程成功，并在一名36岁拇指部分撕脱的患者中替代了该骨。然而，仅获得了正常强度的25%。科学家报道了使用自体培养扩增的骨髓基质干细胞（BMSCs）结合多孔羟基磷灰石重建胫骨、尺骨和肱骨关键大小缺损（4-7 cm长的骨段缺损）的情况。结果令人鼓舞，移植物整合良好，功能恢复。2006年，科学家发表了使用组织工程结合垂直牵张成骨（DO）和带血管的腓骨移植来增强人类骨形成的研究。DO是一种用于延长骨骼的方法，除其他外，用于面部颅骨外科重建不同原因的骨缺损。为促进三维骨形成并缩短巩固期，作者在一名接受垂直DO和带血管的腓骨瓣重建下颌骨的患者中应用了组织工程成骨材料（“可注射骨”）。该材料由自体间充质干细胞组成，经培养扩增后诱导为成骨表型。富血小板血浆（PRP）用凝血酶和氯化钙激活，在牵张结束时浸润牵张组织，并在植入时在唇侧钛网创建的空间中注射。重建的下颌骨高度从10 mm增加到25 mm，尽管牵张区域唇侧骨膜撕裂和开放。作者假设，由组织工程辅助的DO可能成为未来外科重建骨缺损的首选治疗方法。此外，作者还成功地将这种组织工程成骨材料（“可注射骨”）用于9岁女孩腭裂骨增量的骨塑重建。
虽然干细胞已成功地临床用于关节软骨再生多年，但耳廓的完整组织工程重建仍是头颈外科的一大挑战。原因复杂，尤其与支架设计和干细胞分化为弹性耳软骨的诱导问题有关。头颈外科中还有许多其他较少被关注的研究领域需要干细胞技术，例如上气消化道的黏膜重建。初步方法是将干细胞与部位特异性细胞共培养以开发纤毛上皮。虽然这些技术已用于泌尿道黏膜、角膜和牙齿再生的重建，但头颈外科中黏膜重建的发展，除唾液腺组织外，仍处于相对起步阶段。
六、结论
植入材料的品质最终只能通过成功的临床应用来体现。因此，其需求轮廓完全由体内条件决定。上气消化道的化学、酶促、细菌和机械环境对用于该区域黏膜重建的植入材料提出了极高要求。在气管重建外科中，尽管采用了多种方法研究了不同植入材料，但至今尚未有一种材料成功应用于临床。基于再生医学原理的咽缺损重建目前既无动物模型，也无人体临床应用。随着聚合物化学的进步，如今已有能够选择性地在生理环境中启动生物过程和/或响应外部刺激而改变其理化特性的多功能植入材料。这些多功能植入材料的可用性以及组织工程的进展，已在不同医学领域促成了全新治疗选择的确立。干细胞技术的进一步应用预计将在组织工程原理基础上为不同组织的重建带来更多进展。为了从这些技术的潜力中获益，以开发和确立头颈外科的全新治疗选择，临床医生必须参与再生医学的这些跨学科科学项目。
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