本报记者 何蕊
生命的最初7天，一场盛大的细胞活动正在微观世界里上演：卵子与精子相遇结合成受精卵，约72小时后，细胞分裂成二细胞，数量以指数式增长，依次经历四细胞、八细胞、卵裂球的发育过程；随后，胚胎细胞会逐渐分化为形态、功能各异的组织器官，最终植入子宫内膜，完成着床。
此时，正是第7天，新的生命已经在母体子宫内安家，正式开启成长之旅。
过去10年间，北京大学未来技术学院教授何爱彬带领的课题组一直致力于揭开生命最初7天的秘密。今年2月，师生们通过开发新技术，最终解开了胚胎细胞发育的密码——在世界范围内首次实现了小鼠胚胎7种核心组蛋白修饰的全景度单细胞解析，绘制出从受精卵到囊胚的完整“分子地图”。
有了这幅全景细胞谱系，只需一个细微的切入点，就能精准勾勒细胞的类型及命运走向。该成果为理解生命起源提供了新视角，填补了国内外发育生物学领域的理论空白，也为临床医学、癌症治疗等领域提供了全新的研究工具和理论支持。
何爱彬在实验室
见微知著
胚胎细胞发育如同一部剧情复杂而跌宕的剧目，表观遗传调控则在其中扮演着重要的角色——“它像是一个指挥家，向基因组发出何时、何地、以何种方式去应用DNA（脱氧核糖核酸）遗传信息的指令。”何爱彬从最基础的生物学理论讲起。
一直以来，经典遗传学认为，基因组DNA决定着生物体的所有表型。但大家逐渐发现，有些现象无法用该理论解释。比如，一对基因完全相同的同卵双生双胞胎，尽管在同样的环境中长大，但他们的性格、健康等情况也可能会出现较大的差异。这说明在DNA序列没有发生改变的情况下，生物体的一些表型也会发生变化。
后来，科学家就提出了表观遗传的新概念：一个生物体或细胞能被观察到的性状或特征，除了由基因组DNA决定，还可以通过DNA修饰、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调节和改变。
这就意味着，破译表观遗传规律，也就掌握了细胞发育，甚至命运走向的秘密。
“就好比在大街上遇到一个人，如果是陌生人，只能靠观察外表特征推测和辨认身份；如果是熟人或好友，根据走路姿态、嗓音特点甚至侧脸轮廓，就能认出他是谁。”何爱彬自豪地说，“我们正在钻研的技术更‘厉害’，在生命最初诞生的几天里，通过胚胎细胞发育调控机制，就能精准勾勒出表观遗传特征。这不仅能决定他将会成为谁，未来可能出现的疾病隐患也有望被轻松破译。”
2014年，何爱彬加入北京大学未来技术学院，全身心投入胚胎发育调控机制的研究中。彼时，国内外对该领域的研究还处于“雾里看花”的阶段——“胚胎发育研究一直缺少一种能够在单细胞水平上探究表观遗传的方法。”何爱彬解释，显微镜下，单个细胞初期分化过程混沌一片。
经过约5年的努力，他和课题组首次通过高精度组蛋白修饰检测技术，突破了单细胞表观组学检测的技术瓶颈和极限，成为该领域的开拓者。
“这项技术就像一台分子显微镜，不仅能看清每个细胞的表观特征，还能动态追踪组蛋白修饰信号，弄清它们是如何分工协作的。”然而，何爱彬对这个成果并不满足，他认为，单细胞表观遗传技术还有巨大的提升空间。
“单个细胞中可能有10万到50万个组蛋白修饰信号，但当时我们开发的第一代技术仅仅能检测不到1万个。”何爱彬用数据说话，“这远不够描绘一个细胞的完整表观遗传图谱。”
又是多年对技术的持续优化和改进。近两年，何爱彬课题组在单细胞表观组学检测精度上前进了一大步——能在单细胞水平检测近乎全基因组覆盖的6种不同组蛋白修饰，精度提高数十个量级。
通过分析3749个胚胎细胞中6种组蛋白修饰的动态变化，师生们构建了从受精卵到囊胚阶段的“发育表观谱系树”，首次全景呈现了胚胎发育中染色质状态的时空演变规律。
胚胎细胞内部的细微结构和变化，毫无保留地展现在面前。
从“雾里看花”到“见微知著”，在何爱彬看来，这不仅是一场工具和技术的革新，还是一场心理上的持久战。
例如，为了验证一系列与胚胎发育相关的调控因子，师生们需要进行胚胎注射实验。何爱彬回忆，“来来回回尝试了50多种不同的实验条件，才最终找到了最优的组合。每次失败都是宝贵的经验。”
利用新技术，团队首次发现：胚胎发育初始阶段，两个看似相同的细胞实际上已经表现出截然不同的分化趋势——一个细胞更倾向于发育成胚胎本体，而另一个则更倾向于形成胎盘。这一发现不仅挑战了传统的发育生物学理论，还为临床胚胎植入前遗传学检测提供了新的思路。
犹如17世纪列文虎克磨制透镜打开显微新世界，何爱彬团队历时10年，揭开生命最初的奥秘，正在改变现代生物学的认知。
厉兵秣马
位于北京大学未来技术学院综合科研楼地下一层的分子生物实验室里，活体胚胎成像设备正在黑暗中运行。
“细胞成像对光照、温度等环境有着极高的要求。”何爱彬刷脸开门，又用特制的黏性地垫粘去鞋底的尘土，“摸着黑”解释，“胚胎细胞发育需要长时程、连续的全谱系追踪，一点点条件不足或微弱的偏差，大家长时间的努力就功亏一篑了！”
实验室中央，一套多模块光片显微镜成像系统就是师生们观察胚胎细胞的“眼睛”，由何爱彬带领课题组历时6年自主研发。透过它，师生们第一次捕获了小鼠胚胎心脏发育的长时程图像，全面地解析了心室建成的细胞学机制。
心脏，是哺乳动物胚胎发育中第一个形成的功能性器官，也是其他组织器官发育的关键。早在何爱彬攻读研究生期间，他便开始研究心脏的发育机制。那时，还没有一个显微镜能观测到心脏的初期发育——“原因在于心跳时，心脏收缩和扩张的高分辨率图像很难捕捉。”他说，哺乳动物器官发育与形态的成像记录，一直是科研领域难以逾越的技术鸿沟。但想要揭示胚胎细胞发育的过程，必须有人带头跨越过去。
于是，从本科到博士后一直在生物化学专业领域钻研的何爱彬，从头开始搭建显微镜成像系统。他笑着比喻：“这是一门综合性的学科，涵盖光学、物理学、电子技术等领域。跨界程度之大，就好比我又读了一门自己的博士学位！”为此，何爱彬从校内外召集并重新组建了课题组。
从头开始，厉兵秣马，难度可想而知。
2023年的一天，已经毕业一年多、正在吉林大学第一医院工作的岳晏竹接到一个电话。电话那头，何爱彬兴奋地向她讲述了正在进行的课题，问岳晏竹是否有兴趣加入。“毕业前我曾参与过这个课题的前期工作，深知课题的原创价值和对临床领域的推动作用，但也清楚这个课题的挑战性和不确定性。”岳晏竹直言，虽然有点犹豫，但还是从心底里放不下这个课题。经过深思熟虑，岳晏竹决定暂时放下手头工作，重返母校。
精通生殖医学技术的岳晏竹回归，恰似一场及时雨。课题组内还有宗伟健、李鑫、闫帅方、咸可辛和廖远辉等学习自动化、物理等专业的研究生。进入这个“多边形”课题组，大家有一个共同的目标：搭建一套活体胚胎心脏成像系统。
给刚诞生的胚胎心脏连续“拍照”，难在如何拍得清。
“我们尝试用红外门控技术，让显微镜自动拍照，还自主开发了垂直式、四面环绕的显微镜系统，实现360度‘无死角’拍摄。”何爱彬回忆，多轮实验后他们又发现，长时间、持续性的胚胎心脏跳动，会让胚胎发生位移，而哪怕是极其轻微的位置偏移，也会影响高精度显微镜的拍摄。
于是，师生们又在胚胎培养系统中巧妙地设计了一款“V”形中空琼脂柱，不仅使样本在成像的过程中保持相对稳定的位置，还为小鼠胚胎提供充足的发育空间和营养供给。课题组还搭建出了一套无菌的小鼠胚胎培养系统，可以提供稳定的温度和气体环境，保障小鼠胚胎心脏能够在体外正常发育。
每轮实验产生的海量原始数据，对图像处理也提出了更高的要求。为此，课题组又和北京航空航天大学合作，开发了一套具有高适用性与延展性的图像预处理程序，图像识别和谱系追踪的准确率达99.68%，可以精准地跟踪到参与心脏初期发育的每一个细胞单元和每一个谱系家族。
历时6年，利刃出鞘。
这套包含了显微镜、样本固定与培养等在内的多模块成像系统，可以对哺乳动物器官发育进行实时追踪和还原，揭示了心脏发育的全过程。何爱彬补充，这些模块既可以单独使用，又能整合联动。
“长时间的单细胞追踪能力，使得我们第一次弄清楚了心室膨大和肌小梁形成的过程。”何爱彬形象比喻，“假设心室建成是一栋房屋搭建的过程，每个细胞都是一块砖头，弄清了这些过程，也就摸清了这些砖头是如何排列整合、如何构成房屋的外部轮廓、如何进行内部陈设的。”
这种单细胞级别的谱系追踪，全面地解析了心室建成的细胞学机制。
微观神探
2024年初，团队迎来10年科研旅程的冲刺阶段。他们需要半年内对返回的论文完成最后的修改。为了按时完成任务，团队成员经常轮班在实验室赶进度。何爱彬则会随时出现在实验室，和大家研讨问题。
“时间紧、任务重，但每个人都不轻言放弃。”何爱彬说，“因为大家有这样的底气：在这个领域，我们搞不定的，全球也没有团队能搞定。”
对于科研品位，何爱彬有自己的理解。“我们要做极度有挑战性的、求真的研究。要能心无旁骛地想一些自己感兴趣的问题。”何爱彬叮嘱团队成员，不要为眼前的利益所诱惑，要专注于科研本身。
“红红脸、出出汗”也是常有的事。“我要求大家对待自己的实验数据严苛审视，对他人的实验数据更要敢于挑刺儿，只有这样，才能培养出追求真理的精神。”何爱彬说。
科研之外，何爱彬还主持成果转化工作。每年，他多次往返于北京和成都之间——在北京大学成都前沿交叉生物技术研究院，实验室里的“宝贝”加速走上“货架”。
目前，课题组开发的多项技术已在肿瘤筛查、药物研发等多个关键领域落地生根。
在癌症防治领域，师生们基于单细胞表观遗传技术延伸开发的液体活检技术，正在大显身手。传统癌症检测方法“就像在嘈杂的人群中找一个人”，很难在早期发现病变，许多患者因此错过最佳治疗时机。团队研发的液体活检技术凭借其高灵敏度的优势，能从一滴血中检测出极微量的肿瘤相关生物标志物，精准实现癌症的早期发现。该液体活检技术也在结直肠癌、淋巴瘤等多种癌症的早筛上取得了成果。
目前，团队已经和上海交通大学医学院附属瑞金医院等合作，开发出20余种肿瘤早期筛查技术。在北京大学肿瘤医院开展的临床试验中，该技术可以在患者术前就预测出肿瘤经辅助治疗后消退的情况，避免不必要的手术创伤。“通过监测治疗过程中血液里生物标志物的动态变化，医生可以准确评估治疗效果，及时发现癌症的复发风险。”何爱彬说。
一滴血的作用远不止于此。
在生殖医学领域，课题组的技术让各项检测更加精准。以前，医生在胚胎植入前只能随机取一个细胞检测。“现在我们可以精准地选择全能性更强的细胞，从而提高胚胎植入的成功率。”何爱彬解释。团队的新技术可以通过检测孕妇血液，推测胎儿的年龄、发育情况等，并筛查妊娠期疾病，不仅提高了试管婴儿的成功率，还减少了对胚胎的损伤。
当前很多小分子药物临床效果不明显，原因之一是药物作用靶点没完全搞清楚。团队开发的单细胞药物靶点检测技术如同为研发者“提供了一张精确的说明书”，让他们能够更准确地找到药物的作用靶点，提高药物研发的效率和成功率。
如今，何爱彬课题组的工作蓝图正在徐徐展开。
团队正在致力于从进化的视角切入，系统整合小鼠等动物及人类的相关数据。通过深入探究不同物种表观细胞谱系的差异性，以及这些差异与物种寿命、细胞功能表现之间的内在联系，揭示生命演化过程中的规律。这个领域有无数新的挑战，但也蕴藏着无限的机遇，有望催生出更多“从0到1”的原创性理论。
课题组还将目光投向了火热的人工智能领域。他们计划利用深度学习，对大量临床数据进行分析和训练，实现无创液体活检的人工智能检测，推动医学诊断技术进一步升级。
“生命的奥秘远未穷尽，但每一次突破，都让我们距离生命的本质更进一步。”面对一个个世界首创的科研目标，何爱彬充满信心。
