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小核酸药物的绚烂新时代，即将到来。
7月22日，Abivax公司宣布了其核心管线Obefazimod两项为期8周的ABTECT诱导试验的积极3期结果，在治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎的ABTECT-1、ABTECT-2研究中Obefazimod治疗组分别取得了安慰剂调整缓解率为19.3%（p<0.0001）、13.4%（p=0.0001）。
值得注意的有两个点，一是Obefazimod是一款同类首创的口服小分子miRNA-124增强剂，其通过选择性地结合并促进长非编码RNA的剪接，从而显著提升miR-124的表达量，而miR-124可以直接结合STAT3 mRNA并抑制其翻译阻断，从而阻断Th17细胞分化达到减轻肠道（或关节）急性炎症的目的；二是Obefazimod作为溃疡性结肠炎口服药物，展现出一定同类最佳的潜力特点，这促使其未来有望成为一款重磅炸弹。
受临床数据发布催化，Abivax公司的股价盘后飙升465%，公司市值也从6.34亿美元飙升至约35.82亿美元。
Obefazimod三期临床的结果意义重大，其不仅向市场验证了调节微小RNA（microRNA）药物治疗自免疾病策略的可行性，同时有望开创全新miRNA治疗时代、引领小核酸药物的开发热潮。
01
miRNA的探索之路
小核酸药物包括小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（简称为miRNA）和反义核酸（ASO）等特异性地沉默疾病基因的表达以实现疾病治疗。
miRNA是一种长度一般在21–23个核苷酸的内源性单链非编码小RNA，其通过降解mRNA或抑制mRNA翻译的方式调控着众多基因的表达，从而参与人体生理与病理过程。（简而言之，miRNA通过“一个分子→多条通路→整体表型” 的转录后调控网络发挥治疗作用。）
与时下研发火热siRNA不同，siRNA需要通过完全互补配对降解靶mRNA来实现基因沉默；而miRNA显著特点为不需要与靶基因完全互补配对结，这也使得miRNA治疗可实现多靶点调控（单miRNA可调控数百个基因），应用领域更广并且适合更复杂的疾病。
基于miRNA如此的特点，也衍生出两种主流药物策略，分别为“踩刹车”miRNA抑制剂、“踩油门”miRNA模拟物。前者一般指经修饰的短链反义核苷酸，其与成熟miRNA完全互补配对阻断miRNA与靶基因的结合；后者则是双链RNA（模拟物）经过载体包装递送，进入细胞质并组装成RNA诱导沉默复合体（RISC），模拟物在引导下替换“丢失或下调”的miRNA，达到对应的程序恢复以及功能加强。
本文的主角Obefazimod的机制有点像miRNA模拟物的作用机制，即与帽结合复合物（CBC）形成诱导物，促进长非编码RNA的剪接，导致miR-124的表达增强，而在溃疡性结肠炎、类风湿关节炎模型中，miR-124上调可减少IL-23/IL-17 轴活性，从而导致相关的抗炎缓解作用。
值得注意的是，miRNA治疗策略在探索路上也历经许多挫折，主要基于miRNA多靶点的特性，容易在治疗过程中脱靶使得对非目标基因的抑制或激活，引发不良反应；所以，这一治疗策略需要一个有效的递送载体将其安全送达目标细胞，也是其中的解题关键。
不过Obefazimod并非miRNA模拟物，而是促上调内源性miRNA表达发挥治疗作用的小分子药物，所以它能够规避目前miRNA模拟物存在的一些问题。
从Obefazimod的2b期长期随访研究的安全性来看，治疗期间最常见的不良反应是头痛，导致试验中断的最常见TEAE是诱导期的头痛和维持期的溃疡性结肠炎，这些并非是miRNA模拟物常见的不良反应（如细胞因子风暴、因递送载体带来的其他毒性）。
02
UC口服小分子药物最优解？
为什么Obefazimod值得让Abivax实现超400%的涨幅？除了炎症性肠病（IBD）未满足的庞大临床需求外，核心的两点在于Obefazimod三期研究比2b期研究的有效性数据更加出色（超预期），并且Obefazimod有望成为溃疡性结肠炎（UC）口服治疗的潜在最优小分子药物。
可以先从Obefazimod的2b期研究来看，入组人群的核心要点有3个：1）梅奥评分在7-9分的人群基本上均超过70%，这些患者有严重活动性疾病；2）近50%入组人群接触过生物制剂/Jak抑制剂，并且其中90%接触过两种或以上的生物制剂/Jak抑制剂；3）患者疾病持续年限普遍在7-8年以上。
直接从患者的临床缓解率来横向对比Obefazimod与其他口服小分子UC药物的差异，Obefazimod经安慰剂调整的13%临床缓解改善目前仅次于JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼），但从患者基线来看Rinvoq大于二线治疗的UC患者比例大约在30-35%左右，而Obefazimod这一患者群体的比例大概超过43%。再从安全性来看，Rinvoq被FDA赋予黑框警告牌，存在一定的使用隐患，但据海外机构调查欧美临床意见领袖们仍在现有获批药物中更倾向使用Rinvoq。
从第三阶段研究设计对比二期入组人群来看，梅奥评分在7-9分的人群比例是65%对71%，同时经两项生物制剂或先进疗法的患者比例均为48%，不过第三阶段使用皮质类固醇患者比例有所下降（42%对52%，更好管控安慰剂效应），另外三期研究还增加了人群多样性。
Abivax给出三期研究数据也非常直观，50mg组在诱导治疗和维持治疗研究下分别取得了经安慰剂调整的19.3%、13.4%临床缓解改善，这两个数值均优于2b期研究的数据，同时还是在4倍患者患者基数下取得的。
更值得注意的是，随着试验人群规模增加，反而相比2b期因为TEAE而中断试验的患者比例在变少，这也是一个非常积极的信号（2b期50mg治疗组的退出率分别为14.3%、7.8%）。
再者对比现有上市药物的安全性审视，Obefazimod的安全性也算非常扎眼的，不良反应可控（类似严重感染的发生率非常低）。
这是一款潜在BIC的UC口服小分子药物，未来Abivax的市值走向或许可以高看一线。
03
小核酸赛道值得期待
尽管目前miRNA并未有治疗药物获批上市，并且Obefazimod也不是一款真正意义上的miRNA模拟物，但Obefazimod的成功至少表明了调控miRNA策略的可行性和成药性，意义可谓重大。
全球范围内，目前开发miRNA药物治疗的前五国家分别为美国、中国、英国、德国和韩国。
miRNA药物研发排名前5的国家/地区
当前国内尚未有miRNA治疗药物进入临床阶段，更多的是一些早期研究的供应商浮出水面，比如一些miRNA/siRNA寡核苷酸合成供应商和检测相关的企业。
不过小核酸领域短中期更值得期待的是国内进展更快、全球技术更成熟的siRNA技术，目前维亚臻的APOC3 siRNA药物VSA001注射液治疗严重高甘油三酯血症已经率先进入三期临床，信达生物/圣因生物、石药集团各自的AGT siRNA也进入二期临床，以及还有瑞博生物、舶望制药等siRNA Biotech管线也已经进入二期临床，未来有望迎来出海授权和成药里程碑的大量兑现。
结语：IBD领域过去诞生大量重磅交易，机会与内卷同时并存，有效性、安全性兼具的口服小分子无疑是一个王炸，Abivax用自身的走势为后来者打了个样，也证明了miRNA调节剂的成药性。同时这也是一个信号，预示着小核酸药物的黄金时代将很快到来。
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