一只普通的老鼠，能不能让它“透明”起来，看到体内每一根神经的走向？
过去，科学家们对中枢神经系统的探索可谓非常深入，从神经元之间的突触连接，到脑区网络的协同活动，甚至能用毫米级分辨率绘出整张“脑地图”。然而，另一个同样关键的神经网络——周围神经系统，却像是被笼罩在迷雾中的“隐秘通道”。
这一困境近日被中国科学技术大学团队突破。研究团队发表在《细胞》（Cell）杂志的最新研究显示，他们开发出了目前世界最快的小动物全身亚细胞级高清三维成像技术，清晰地看到了小鼠周围神经系统。这也是科学家首次以亚细胞级分辨率，在短短 40 小时内绘制出整只成年小鼠的周围神经三维图谱。
成年小鼠神经和脉管系统的3D视图（图片来源：参考文献[1]）
难以看清的“神经高速公路”
如果说大脑是控制中心，那么周围神经系统就是它派出的数以亿计的“特派员”。它们从脊髓和脑干出发，像蛛网般延伸至全身各处——手脚、内脏、血管、皮肤……几乎没有一块组织是它们未曾涉足的。
这个系统主要由脊神经、脑神经、交感与副交感神经等构成，承担着关键的双向通信任务。向外传递运动指令、内脏调节信号，向内回传温度、触觉、痛觉等感知信息。没有它，大脑将如同闭塞的信息孤岛，感知不了世界，也无法指挥身体运作。
然而，令人惊讶的是，这套庞大的神经通信网络，长期以来却是解剖学和神经科学中的模糊地带，对周围神经系统，很多时候我们仍停留在“示意图”的水平。
这并非科学家不够努力，而是看见这套系统本身就极其困难，主要原因有四点：
它太“长”了。相比集中在颅腔内的大脑，周围神经遍布全身，单根神经可能横跨数厘米甚至几十厘米，远远超出常规显微镜的观察范围。
它太“细”了。周围神经中的很多纤维直径仅为几微米，尤其是自主神经系统中的细轴突，常常隐藏在血管、肌肉和器官之间，极难辨认。
它太“隐蔽”了。神经往往嵌入在高密度、不透明的组织中，如骨骼、脂肪、肠系膜等，传统光学显微成像依赖光线穿透样本，但神经周围的不透明组织会散射光线，导致成像模糊。
它太“复杂”了。周围神经不仅种类多、走向杂乱，还常常存在交叉、绕行、分支再分支的情况，想要全面绘制其地图，技术挑战堪比大海捞针。
正因如此，我们对周围神经系统的认知，长期依赖解剖切片和低分辨率的组织染色。这就像地铁线路图打上了马赛克，只能看到大致的走向，却看不到每一站的细节。这也限制了我们对许多疾病制的深入理解。
如何让一只小鼠“透明”又“高清”？
要真正看清周围神经系统，关键不在于放大，而在于穿透。就像用望远镜看星星时必须穿透大气层的扰动，想要在组织深处看到清晰的神经细节，首先要跨过一个物理层面的障碍——本身并不透明的生物组织。
绝大多数动物体内组织富含脂肪、蛋白质等成分，这些结构密度不均，折射率各异，会让光线在穿透过程中散射、偏折甚至吸收，从而造成图像模糊。因此，即便使用高分辨率显微镜，拍摄到的画面依旧“雾气腾腾”。
这就需要一种透明化技术，把组织内部的脂质、色素等阻碍光传输的成分去除，让整个样本变得如琉璃般通透，而组织中的蛋白质、神经元、血管结构仍能被保留。
在这项研究中，中国科学技术大学的科研团队开发了一整套名为 ARCHmap 的样本处理流程，利用的是一种改良的水基组织清除方法（CUBIC-LH），再辅以水凝胶包埋与折射率匹配液 PuClear，最终实现了全身组织的均匀清澈化处理。
使用水基组织清除方法使小鼠变透明（图片来源：参考文献[1]）
但是透明只是第一步，真正的挑战是如何快速又精细地扫描小鼠的整个身体。团队采用的是他们此前开发的高通量成像平台——blockface-VISoR 系统。这是一个结合切片、光学成像和自动拼接算法的复合式技术平台。它的核心思路非常巧妙：不是先把样本切片再成像，而是边切边拍、边拍边拼。
D 为 Blockface-VISoR 装置，D1 为 D 中成像区域的放大图，E 为装置的成像和切片模块的横截面（图片来源：参考文献[1]）
操作过程有点像“3D 打印的反过程”。传统 3D 打印是通过逐层添加材料来构建物体（如从底部开始，每铺一层塑料就叠加新的一层）。而这项技术恰恰相反——它采用“逐层剥离+成像”的策略：先把一只成年小鼠的身体整体固定在特殊装置中，每次仅对暴露在表面的 600 微米深度进行高速成像，然后自动切除 400 微米组织，接着扫描下一层，如此循环，直到从头到尾全部扫描完毕。
成像部分则采用了 VISoR 技术，也就是同步扫描-实时读取体积成像系统。成像速度可达每秒 200 帧，在不牺牲分辨率的情况下完成亚细胞尺度三维扫描，一个小鼠全身约需 200 个成像循环，总耗时仅 40 小时。高分辨率和大量的扫描次数，使得单个样本就能产生 70TB 的原始图像数据，团队累计采集的样本总量已经超过 4P。
此外，为了确保扫描的图像能精准拼接，研究人员还设计了三维自动重构算法。利用图像间重叠区域进行匹配，并应用非刚性配准策略对组织形变进行修正，使得各层图像能无缝拼接成一个连续的三维结构。
小鼠全身三维重建的图像处理流程（图片来源：参考文献[1]）
最终，研究团队不仅让老鼠“透明”，还把每根神经都拍清楚了，其中包括脑神经、脊神经、迷走神经、交感神经、血管、骨骼和各个内脏器官之间的连接细节，几乎是前所未有的全景图像。
小鼠全身的亚细胞级三维成像流程（图片来源：参考文献[1]）
一张全景神经地图背后的突破
这次中国科学技术大学团队的研究，之所以备受瞩目，不仅因为他们攻克了透明化与成像技术的难关，更因为他们第一次在整只动物的尺度上，绘制出细致入微的神经连接图谱。在这些成果中，有几个关键突破值得单独拎出来说说：
1.亮点一：191 根脊髓神经纤维的完整追踪
在传统解剖中，脊髓神经错综复杂，左右各 31 对，但我们能清楚看到的，往往只是主干和部分分支。而此次研究中，科研人员完整地重建了小鼠 191 根脊神经元的全路径，包括运动神经和感觉神经、腹侧支与背侧支等。
更令人惊奇的是，这些纤维不仅长度可达 8 厘米，还展现出丰富的形态差异：有些呈现长距离的 V 形回转，有些紧贴皮肤组织平行走行，有些在进入肌肉前进行多重分叉形成密集终末结构。
小鼠体内脊神经和血管的 3D 视图（图片来源：参考文献[1]）
2.亮点二：交感神经的全身伴血管分布图谱
交感神经系统是自主神经的一部分，负责调控如心率、血压、排汗、肠蠕动等基本生理活动，但由于其纤维极细且嵌在深层组织中，以往研究多仅限于单个器官或局部区域。科研人员通过抗酪氨酸羟化酶（TH）抗体标记，结合透明化和成像系统，首次实现了整只成年小鼠交感神经网络的系统可视化。
脊柱（F）、左腿（G）交感神经和血管的3D视图（图片来源：参考文献[1]）
研究发现，交感神经呈现出与血管高度一致的“伴行”模式，它们像藤蔓缠绕在血管周围，分布在心脏、肾脏、脾脏、胰腺、肠道等几乎所有内脏，甚至深入骨髓、肾小球和胰岛等微结构中。更有趣的是，在胃肠道，交感神经反而呈现出独立网状结构，与血管走向脱耦，这提示了其在调控平滑肌运动方面的特殊角色。
3.亮点三：迷走神经单纤维级别的复杂投射路径
迷走神经是脑神经中的“主干道”，控制着咽喉、食管、心肺以及大部分腹部内脏的感觉和运动功能。过去由于其深藏路径复杂，相关研究多依赖低分辨率的示意性描绘。
在本研究中，科研人员通过腺相关病毒（AAV）标记特定神经元，并使用稀疏追踪策略，首次实现了对单根迷走神经纤维从脑干出发、穿过颈部、胸腔、膈肌、到达胃肠的完整三维可视化。令人惊讶的是，这些纤维在躯体内往往呈现出频繁交叉、长距离绕行、甚至U型回折的投射路径。
独立迷走神经细胞的完整投射路径的3D重建（图片来源：参考文献[1]）
除此之外，研究所使用的这套成像系统不仅适配转基因荧光标记，也兼容抗体免疫染色和病毒追踪等常用神经科学工具，这意味着研究人员可以按需标记不同类型的神经或特定通路，为未来构建完整的全身神经元地图提供了极大灵活性。
一张全身神经地图的意义何在？
这项全身亚细胞分辨率成像技术，不只是一次图像技术的突破，它更为多个神经科学与生物医学领域提供了一套前所未有的系统级参考坐标。
这项技术最直接的应用，是为神经疾病研究提供了结构依据。比如慢性神经痛、自主神经功能紊乱、迷走神经刺激疗法等，长期缺乏对病灶神经的清晰定位。而如今，研究者能精确追踪单根神经纤维的走向与终点，为机制研究与个性化治疗带来新可能。
在器官神经调控领域，这张图谱也能发挥“导航图”的作用。无论是治疗高血压的交感神经消融术，还是调节胃肠功能的迷走神经刺激，都依赖对神经—器官关系的精准掌握。本研究绘制的神经与血管、内脏共定位图，为这些干预手段提供了空间参考。
此外，完整的神经结构图谱也将为神经工程与仿生设计提供基础模板，比如开发义肢控制接口、设计神经假体，甚至模拟器官的神经支配模式。研究团队也指出，该平台未来可用于发育生物学与比较解剖研究，成为标准化的三维神经解剖工具。
总结
我们对周围神经系统的认知，曾长期局限于模糊的示意图，而我国科学家实现的这项小鼠全身亚细胞成像技术，则首次让科学家真正看见了那张深藏于体内、支配着生命活动的神经网络。从一根根神经纤维的走向，到自主神经在器官间的分布逻辑，这项技术为神经科学打开了一个全新的维度——全景、高清、系统级。
无论是探究疾病机理、设计干预靶点，还是建立仿生神经系统的结构模板，都需要这样一套真实、可量化的神经地图作为基础。未来，也许正是从这一层层透明切片中，我们才能真正解码大脑与身体的联系逻辑。
参考文献
[1] Shi, Mei-Yu, et al. “High-speed mapping of whole-mouse peripheral nerves at subcellular resolution.” bioRxiv (2025): 2025-01.
[2] Elenkov, Ilia J., et al. “The sympathetic nerve—an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system.” Pharmacological reviews 52.4 (2000): 595-638.
策划制作
出品丨科普中国
作者丨邵文亚博士 福建医科大学副教授
杨超博士 中国科普作家协会会员
监制丨中国科普博览
责编丨张一诺
审校丨徐来、张林林
