相信诸位也有发现，很多孟德尔随机化文章的思路均是先前多项研究表明存在联系，但两者间的因果关系尚不明确。所以做孟德尔随机化研究来探讨因果关系，这就给我们的研究思路起了个头！
孟德尔随机化在发文领域的爆火也不是一天两天了，现在简单的方法已经说服不了审稿人，没有创新点，那么“十投九拒”就会成为家常便饭。可是孟德尔随机化还能和什么创新点结合呢？
让我们来看看今天这篇文章，采用双向双样本孟德尔随机化结合NHANES数据库，探讨抑郁症与便秘之间的因果关系，发文二区！
2024年5月26日，中国学者用NHANES数据库做了一项孟德尔随机化研究，在期刊《Journal of Affective Disorders》（医学二区top，IF=6.6）发表，题为：“Identifying the association between depression and constipation: An observational study and Mendelian randomization analysis”，抑郁症和便秘都是严重影响生活质量的常见疾病，本研究旨在探讨抑郁与便秘之间的因果关系。
虽然多项研究表明便秘与抑郁症之间存在联系，但两者间的因果关系尚不明确。因此，为探究抑郁症与便秘之间是否存在因果关系，中国学者先进行了观察性研究，再开展了一项双向双样本孟德尔随机化研究。
主要研究结果
1.研究设计
本研究采用了国家健康和营养检查调查（NHANES）数据库2005-2010年的数据以及GWAS数据库的数据。
- 最终纳入了11,585名大于20岁的参与者，其中937人患有便秘，905人患有抑郁症。
- 同时，纳入了68个与抑郁相关的SNP，16个与便秘相关的SNP，32个与重度抑郁症相关的SNP进行孟德尔随机化（MR）研究，额外的13个SNP用于进一步研究抑郁对便秘的因果关系。
2.基线数据
研究者发现，便秘与抑郁症之间存在联系：
- 便秘组中有11.31%的参与者患有抑郁症，明显高于正常肠道组(6.09%)；
- 不同抑郁程度的参与者也得到了类似的结果。便秘组出现轻度抑郁(19.06% vs 14.10%)、中度抑郁(7.07% vs 3.97%)或重度抑郁(4.24% vs 2.12%)的参与者多于正常肠道组。
3.观察性研究结果
多因素logistic回归分析显示抑郁与便秘呈正相关（未经调整模型：OR =1.968, 95%CI 1.530-2.532；全调整模型：OR = 1.499, 95%CI= 1.117-2.010），同时这些结果还表明便秘与抑郁严重程度也呈正相关。
- 在未调整的模型中，重度抑郁症患者便秘的风险（OR = 2.294, 95%CI = 1.538-3.422）高于轻度抑郁症患者（OR = 1.549, 95%CI = 1.242-1.932）。
- 在完全调整模型中也观察到相同的趋势（重度抑郁症：OR = 1.633, 95%CI 1.077 ~ 2.476；轻度抑郁：OR = 1.380, 95% CI 1.102-1.729）。
缩写:OR，比值比;CI，置信区间;RIP，家庭收入与贫困的比率;BMI，身体质量指数。
未调整模型：没有进行调整。
调整模型I：调整年龄，性别，种族/民族。
调整模型II：调整年龄、性别、种族/民族、教育程度、婚姻状况、RIP、BMI、饮酒、吸烟、剧烈运动、高血压、糖尿病、共病。
调整模型III：调整模型II中调整的协变量，能量、蛋白质、碳水化合物、膳食纤维、脂肪、水分。
4.MR分析结果：抑郁对便秘存在显著因果关系
（1）MR分析结果如下
- IVW显示抑郁对便秘有显著的因果影响（OR = 1.285, 95%CI 1.173-1.407, P<0.001）
- 在加权中位数模型中也发现了类似的估计(OR = 1.248, 95%CI 1.107-1.408, P=0.0003)。
- 散点图和森林图如下图所示。
（2）结果评估
- MR-Egger回归截距为0.005 (P = 0.430)，说明未观察到多效性。
- Cochran Q检验显示不存在异质性(P = 0.119)。
- 漏斗图呈现对称性，也表明不存在异质性。
- 此外，留一法分析发现，没有单个IV显著影响抑郁对便秘的因果关系。
- 而事后功率为100%，有力地支持了这种因果关系。
5.MR分析结果：重度抑郁症对便秘存在因果关系
由于重度抑郁症与便秘之间的关系存在争议，研究团队进一步对两者间的的关系进行MR分析。
（1）MR分析结果
在IVW模型中，MR分析显示重度抑郁（MDD）对便秘存在因果关系(OR = 1.191, 95%CI: 1.074-1.320, P = 0.0009)。
（2）结果评估
- MR-Egger回归截距为- 0.002 (P = 0.716)。
- Cochran Q检验(P = 0.220)和漏斗图证实不存在异质性。
- 同样使用留一法进行评估，事后功率为100%，有力地支持了这种因果关系。
6.反向MR结果：便秘对抑郁无显著
研究团队进行了的反向MR分析来探索反向因果关系，分析步骤与上述MR分析相同。
（1）反向MR分析结果
- 结果发现，便秘对抑郁无显著的因果关系(IVW: OR = 1.003, 95%CI: 0.941 ~ 1.068, P =0.937)。
（2）结果评估
- MR-Egger回归截距为- 0.004 (P = 0.414)，表明未观察到多效性。
- Cochran Q检验显示无异质性(P = 0.239)。
- 漏斗图呈对称性，不存在异质性。
- 去除单个IV后未观察到明显变化，这一点通过留一法得到了证实。
统计学方法
本文又是一个观察性研究加上孟德尔随机化的研究，主要采用IVW法来估计抑郁和便秘之间的因果关系。
观察性研究：
- 采用Logistic回归分析探讨便秘与抑郁的相关性。
孟德尔随机化（MR）研究：
- IVW方法作为本研究的主要分析方法，用于基本因果估计；
- 加权中位数方法可减少偏倚；
- MR-Egger回归截距用于估计定向多效性；
- 采用Cochran Q检验并绘制漏斗图来评估异质性；
- 采用留一法评估结果的稳健性和一致性；
- 事后功率用webtool 计算。
反向孟德尔随机化（MR）研究：
使用反向MR分析以评估便秘与抑郁症之间的因果关系。
后 记
本文的统计学方法很常见，又是观察性研究加上双向双样本孟德尔随机化。相较于其他统计学方法，孟德尔随机化在概念上相对直观简单，但实际操作却相对繁琐，有很多细节需要注意。
