混合水凝胶-细胞外基质支架识别心脏衰老的生化和机械特征(水凝胶液体)

混合水凝胶-细胞外基质支架识别心脏衰老的生化和机械特征(水凝胶液体)

研究背景

  • 问题:心脏老化伴随细胞外基质(ECM)重塑,导致心脏功能障碍,但ECM的生化和机械特性如何协同调控心脏成纤维细胞(CFs)行为尚不清楚。
  • 挑战:传统模型无法独立调控ECM的生化组成(配体)和机械刚度(硬度),难以解析其具体作用。

研究方法(DECIPHER平台)

  • 技术:开发新型混合支架(DECIPHER),通过聚丙烯酰胺(PA)水凝胶与脱细胞心脏组织结合,实现:
  • 保留原生ECM的配体组成和三维架构(胶原蛋白、层粘连蛋白等)。
  • 独立调控刚度(模拟年轻心脏~10 kPa vs. 老年心脏~40 kPa)。
  • 验证:脱细胞后ECM成分保留>95%胶原蛋白,结构无显著破坏;动态力学分析证实支架具有生理相关的粘弹性。

图1:DECIPHER系统

关键发现

  1. ECM配体主导细胞行为:
  • 年轻ECM(无论软硬)可抑制CFs激活(如降低α-SMA表达),逆转老年CFs的衰老表型
  • 老年ECM(无论软硬)促进CFs激活和纤维化,加速年轻CFs衰老
  1. 机械刚度的次要作用:
  • 高刚度单独可部分激活CFs,但效应被年轻ECM配体覆盖(如老年CFs在软-年轻ECM上表现“年轻化”)。
  1. 分子机制:
  • 配体调控:年轻ECM通过整合素(如α11β1)和DDR2受体抑制衰老通路(p53/p21)。
  • 力学调控:高刚度激活YAP核转位和肌动蛋白应力纤维,但依赖ECM配体背景。
  1. 原生架构的重要性:
  • 传统重构ECM(失去原生结构)无法复现DECIPHER的效果,强调三维架构的必要性

图2:ECM配体信号可以覆盖CF激活和机械转导中的机械信号

临床意义

  • 治疗靶点:靶向恢复年轻ECM的配体组成(如特定胶原蛋白比例)可能比单纯降低组织刚度更有效。
  • 应用前景:DECIPHER平台可推广至其他器官老化研究,助力开发基质靶向的抗衰老疗法。

总结

该研究通过创新材料平台,首次解耦ECM配体与机械信号,揭示配体组成在心脏老化中的主导作用,为逆转心脏纤维化提供新思路。

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