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在抗生素越来越滥用的当代，耐药性已经是各类长期服药人士不得不考虑的要素。全球每年约 500 万人因耐药感染死亡，而传统抗生素管道却近乎干涸。
但与此同时，天然的「生化武器库」——生物毒液，经过数百万年的进化，可以与广泛的生物靶标相互作用。它们富含生物活性肽和蛋白质，表现出多种药理作用。从理论上来说，很少会有细菌能凭借单点突变逃逸（后文所称毒液皆为生物毒液）。
鉴于这点，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队利用深度学习，探索了 16,123 种毒液蛋白，从 4 千万左右的毒液加密肽（ VEPs）中识别出了 386 种候选药物。
该研究以「Computational exploration of global venoms for antimicrobial discovery with Venomics artificial intelligence」为题，于 2025 年 7 月 12 日刊登在《Nature Communications》。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60051-6
「传统」抗菌方式
动物毒液在数百万年的进化中发展出了与广泛生物靶标相互作用的能力，来自这类毒液的肽类化合物在许多方面优于传统的较小分子抗生素。
毒液为生物医学领域带来了治疗上的突破不乏西孔多亭（Ziconotide）这样的镇痛药，但它作为抗菌药物来源的潜力尚未得到充分利用。
在此次研究中，研究团队应用了 APEX，一种序列到功能的深度学习模型，系统地从动物毒液蛋白质组中挖掘抗菌候选物。APEX 允许对成千上万的毒液衍生肽进行体外筛选，并优先选择需要实验验证的候选物，这种方式大大缩短了识别过程，减少对资源密集型生化检测的依赖。
图 1：全球毒液中的抗菌药物发现探索。（图源：论文）
毒液中的抗菌肽
实验人员将来自四个不同数据库的毒液蛋白，经由计算处理，获得了 40,626,260 个 VEPs，随后利用多任务深度学习模型 APEX，筛出 7379 条中位 MIC ≤ 32 µmol L⁻¹ 的肽，再进一步筛去冗余，最终锁定 386 条全新序列。
在测试的 58 种 VEP 中，有 53 种（91.4%）对至少一种病原菌表现出活性。所有从蜘蛛获取的加密肽都表现出活性。
图 2：来自毒液的抗菌活性和二级结构谱图。（图源：论文）
通过在不同的环境中进行圆二色谱（CD）光谱分析，团队观察到：对于短肽（<50 个氨基酸残基），VEP 在水中主要呈无序；相比之下，VEPs 在 SDS 微胶束中呈 α-螺旋构象，符合经典的抗菌肽（AMP）行为范式。
这种行为将 VEPs 与其他类型的加密肽区分开来，在螺旋诱导的介质中和与脂质双层相互作用时， VEPs 也表现出明显的 α-螺旋构象转变。这些发现表明，VEPs 可能特别适合于膜相关功能。
作用机制与毒性
团队采用荧光测定法评估了 VEPs 对细菌外膜和细胞膜的影响。总体而言，VEPs 在通透性方面与或优于其他 AMPs 或其他来源于人类或动物的 EPs。
在细胞膜去极化评估中，有 26 种 VEP 相较于对照组能更有效地极化细胞膜。但是，VEP 的极化效果并不如其他肽家族显著
这些发现表明，VEPs 主要通过细胞膜去极化而非外膜渗透来发挥其抗菌作用，其机制与某些 AMPs 和 EPs 一致，但与某些计算预测的肽的作用机制不同。
小鼠皮肤感染模型里，三种活性最高、毒性较低的 VEP 将会同台竞技。在最低抑菌浓度（MIC）下单次局部给药后，感染后 2 天显著降低了细菌计数。感染后 4 天，所有三种 VEP 继续抑制细菌生长。
其中，先前提到过的，来自蜘蛛的 VEP 表现最好，前两日它就实现了两个对数单位的细菌载量减少，第四日实现了三个对数单位减少。最重要的是，在治疗动物上未发现明显体重下降，这说明，在控制实验条件下，VEP 的毒性很小。
小结
团队承认：他们所识别出的 VEPs 具有较高的净正电荷和疏水性，这可能与毒性相关。但他们所展示出的几种先导候选物并不对人体红细胞和人体细胞系具有毒性。
预测表明，大约 40% 的已识别 VEP 不会影响钾通道，包括体内测试的 60% 的肽却表现出了能调节离子通道的能力，未来的研究应结合电生理学检测，评估其影响。
如若想要克服大模型的副作用限制，可引入自注意力层或相关可解释性工具，增强可解释性；或者采用数据增强策略和更大、更多样化的训练集，包括负例，以扩大应用范围。
毒液蛋白的应用仍存在风险，虽然它拥有着极大潜力，可即使是在大模型的数据处理下，也不能否定会出现漏网之鱼。相关的实验需要谨慎再谨慎。
