毒液抗菌搭配深度学习,千万级数据组中筛得386条备选,91.4%体外验证成功(毒液成分)

毒液抗菌搭配深度学习,千万级数据组中筛得386条备选,91.4%体外验证成功(毒液成分)

编辑丨%

在抗生素越来越滥用的当代,耐药性已经是各类长期服药人士不得不考虑的要素。全球每年约 500 万人因耐药感染死亡,而传统抗生素管道却近乎干涸。

但与此同时,天然的「生化武器库」——生物毒液,经过数百万年的进化,可以与广泛的生物靶标相互作用。它们富含生物活性肽和蛋白质,表现出多种药理作用。从理论上来说,很少会有细菌能凭借单点突变逃逸(后文所称毒液皆为生物毒液)。

鉴于这点,美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究团队利用深度学习,探索了 16,123 种毒液蛋白,从 4 千万左右的毒液加密肽( VEPs)中识别出了 386 种候选药物。

该研究以「Computational exploration of global venoms for antimicrobial discovery with Venomics artificial intelligence」为题,于 2025 年 7 月 12 日刊登在《Nature Communications》。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-60051-6

「传统」抗菌方式

动物毒液在数百万年的进化中发展出了与广泛生物靶标相互作用的能力,来自这类毒液的肽类化合物在许多方面优于传统的较小分子抗生素。

毒液为生物医学领域带来了治疗上的突破不乏西孔多亭(Ziconotide)这样的镇痛药,但它作为抗菌药物来源的潜力尚未得到充分利用。

在此次研究中,研究团队应用了 APEX,一种序列到功能的深度学习模型,系统地从动物毒液蛋白质组中挖掘抗菌候选物。APEX 允许对成千上万的毒液衍生肽进行体外筛选,并优先选择需要实验验证的候选物,这种方式大大缩短了识别过程,减少对资源密集型生化检测的依赖。

图 1:全球毒液中的抗菌药物发现探索。(图源:论文)

毒液中的抗菌肽

实验人员将来自四个不同数据库的毒液蛋白,经由计算处理,获得了 40,626,260 个 VEPs,随后利用多任务深度学习模型 APEX,筛出 7379 条中位 MIC ≤ 32 µmol L⁻¹ 的肽,再进一步筛去冗余,最终锁定 386 条全新序列。

在测试的 58 种 VEP 中,有 53 种(91.4%)对至少一种病原菌表现出活性。所有从蜘蛛获取的加密肽都表现出活性。

图 2:来自毒液的抗菌活性和二级结构谱图。(图源:论文)

通过在不同的环境中进行圆二色谱(CD)光谱分析,团队观察到:对于短肽(<50 个氨基酸残基),VEP 在水中主要呈无序;相比之下,VEPs 在 SDS 微胶束中呈 α-螺旋构象,符合经典的抗菌肽(AMP)行为范式。

这种行为将 VEPs 与其他类型的加密肽区分开来,在螺旋诱导的介质中和与脂质双层相互作用时, VEPs 也表现出明显的 α-螺旋构象转变。这些发现表明,VEPs 可能特别适合于膜相关功能。

作用机制与毒性

团队采用荧光测定法评估了 VEPs 对细菌外膜和细胞膜的影响。总体而言,VEPs 在通透性方面与或优于其他 AMPs 或其他来源于人类或动物的 EPs。

在细胞膜去极化评估中,有 26 种 VEP 相较于对照组能更有效地极化细胞膜。但是,VEP 的极化效果并不如其他肽家族显著

这些发现表明,VEPs 主要通过细胞膜去极化而非外膜渗透来发挥其抗菌作用,其机制与某些 AMPs 和 EPs 一致,但与某些计算预测的肽的作用机制不同。

小鼠皮肤感染模型里,三种活性最高、毒性较低的 VEP 将会同台竞技。在最低抑菌浓度(MIC)下单次局部给药后,感染后 2 天显著降低了细菌计数。感染后 4 天,所有三种 VEP 继续抑制细菌生长。

其中,先前提到过的,来自蜘蛛的 VEP 表现最好,前两日它就实现了两个对数单位的细菌载量减少,第四日实现了三个对数单位减少。最重要的是,在治疗动物上未发现明显体重下降,这说明,在控制实验条件下,VEP 的毒性很小。

小结

团队承认:他们所识别出的 VEPs 具有较高的净正电荷和疏水性,这可能与毒性相关。但他们所展示出的几种先导候选物并不对人体红细胞和人体细胞系具有毒性。

预测表明,大约 40% 的已识别 VEP 不会影响钾通道,包括体内测试的 60% 的肽却表现出了能调节离子通道的能力,未来的研究应结合电生理学检测,评估其影响。

如若想要克服大模型的副作用限制,可引入自注意力层或相关可解释性工具,增强可解释性;或者采用数据增强策略和更大、更多样化的训练集,包括负例,以扩大应用范围。

毒液蛋白的应用仍存在风险,虽然它拥有着极大潜力,可即使是在大模型的数据处理下,也不能否定会出现漏网之鱼。相关的实验需要谨慎再谨慎。

特别声明:[毒液抗菌搭配深度学习,千万级数据组中筛得386条备选,91.4%体外验证成功(毒液成分)] 该文观点仅代表作者本人,今日霍州系信息发布平台,霍州网仅提供信息存储空间服务。

猜你喜欢

一键合并照片,轻松记录美好顷刻(一键合并照片怎么操作)

创意无限,惊艳作品随手就来,快来体验拼图的乐趣吧!电影台词、生活点滴、旅行美照,一键轻松拼接,模板多多任你选,让你的照片故事更精彩,快来试试吧!轻松拼接,创意无限,实拍素材遇上手绘元素,碰撞出别样火花,给你的…

一键合并照片,轻松记录美好顷刻(一键合并照片怎么操作)

当“混子”混进歌手舞台,遇到实力派唱将,简直是降维打击

声生不息3的舞台上,一位名叫宋亚轩的年轻歌手悄然出现,引发了观众们的疑惑和讨论。两人在舞台上默契十足,眼神交流间流露出对音乐的热爱,让观众仿佛穿越回那个充满希望和梦想的千禧年代。在争议与喝彩中,我们期待着音…

当“混子”混进歌手舞台,遇到实力派唱将,简直是降维打击

新形象·新地址·新征程,单色科技全新出发(新形象装饰工程有限公司)

立足飞秒激光精密加工与极端制造赛道,单色科技始终以全球化视野拓展技术边界,以硬核实力构筑竞争壁垒,目前解决方案已深度落地生物医疗、半导体、消费电子、科研等多元领域,向世界传递“中国制造” 的专业力量与探索…

新形象·新地址·新征程,单色科技全新出发(新形象装饰工程有限公司)

杨采钰产后晒美照秀身材,与陈金飞缘分已尽,现任男友身份不简单(杨采钰 生活照)

2017年,杨采钰与比她大30岁的陈金飞的恋情曝光,瞬间引爆了网络。杨采钰毫不退缩,她在微博上高调晒出与陈金飞的合照,并引用《这个杀手不太冷》中的台词:“爱是无法阻挡的”,既回应了外界的疑问,也宣告了自己感…

杨采钰产后晒美照秀身材,与陈金飞缘分已尽,现任男友身份不简单(杨采钰 生活照)

MCHOSE 迈从闪耀 2025ChinaJoy,多元视角燃爆全场

2025 年上海 ChinaJoy 圆满落下帷幕,知名外设品牌MCHOSE 迈从本次以 “超 A 时刻” 为主题强势参展,通过年度新品发布、顶级阵容集结、破次元互动表演三大核心板块,不仅全方位展现了品牌在产品…

MCHOSE 迈从闪耀 2025ChinaJoy,多元视角燃爆全场