文章的背景部分主要讨论了点击化学（Click Chemistry）的概念及其在生物共轭、药物发现和聚合物合成中的应用。点击化学是一种通过热力学上有利的转化反应快速、模块化地组装功能性分子的方法。2014年，Sharpless等人建立了第二代点击化学平台，其中硫氟交换（SuFEx）因其独特的动力学惰性和热力学活性而被广泛应用。特别是磺酰氟（sulfonyl fluorides）作为SuFEx的主要连接体，而磺酰亚胺氟化物（sulfonimidoyl fluorides）则因其能够产生硫中心手性而备受关注。这些手性特征使得磺酰亚胺氟化物成为生物共轭、药物发现和聚合物合成中的多功能构建模块。然而，由于硫的3p轨道较大，S-F键比C-F键更长，具有更强的电子离域性和键极化，因此S-F键表现出明显的离子特性，并且容易发生外消旋化，这给S(VI)-F键的立体选择性构建和构型保持带来了双重挑战。
点击化学（Click Chemistry）的发展与应用
- 点击化学的概念：点击化学是由Sharpless等人提出的一种化学合成理念，旨在通过简单、高效、高选择性的反应快速构建功能性分子。其核心思想是利用热力学上有利的转化反应，实现模块化的分子组装。点击化学强调反应的高效性、选择性和生物相容性，因此在药物发现、生物标记、材料科学等领域具有广泛的应用前景。
- 第二代点击化学平台：2014年，Sharpless等人建立了第二代点击化学平台，其中硫氟交换（SuFEx）因其独特的动力学惰性和热力学活性而备受关注。SuFEx反应的核心是S(VI)-F键的形成和交换，这种键具有较高的稳定性和反应活性，使其在生物化学和材料科学中具有重要的应用价值。
磺酰氟（Sulfonyl Fluorides）与磺酰亚胺氟化物（Sulfonimidoyl Fluorides）
- 磺酰氟作为SuFEx的主要连接体：磺酰氟是一类重要的硫氟化合物，其S(VI)-F键具有独特的化学性质。由于其较高的稳定性和反应活性，磺酰氟被广泛应用于SuFEx反应中，作为连接不同分子模块的“点击”连接体。例如，在生物标记中，磺酰氟可以与生物分子上的特定基团发生反应，形成稳定的共价键，从而实现对生物分子的标记和追踪。
- 磺酰亚胺氟化物的结构与特性：磺酰亚胺氟化物是磺酰氟的一种衍生物，其中氧原子被氮原子取代。这种结构上的改变使得磺酰亚胺氟化物具有硫中心手性，即在硫原子上存在一个手性中心。硫中心手性在生物化学中具有重要意义，因为它可以影响分子的立体化学性质，进而影响其与生物靶标的相互作用。例如，手性磺酰亚胺氟化物在药物发现中可以用于构建具有特定立体化学的药物分子，从而提高药物的选择性和活性。
磺酰亚胺氟化物在生物化学中的重要性
- 手性识别与立体选择性结合：在生物体系中，许多生物分子（如蛋白质、酶和核酸）具有特定的三维结构和手性特征。手性磺酰亚胺氟化物能够与这些生物分子发生立体依赖性的识别和结合，这种选择性结合在生物化学过程中起着关键作用。例如，某些手性磺酰亚胺氟化物可以与蛋白质中的特定氨基酸残基发生共价反应，从而影响蛋白质的活性和功能。
- 药物发现中的应用：手性磺酰亚胺氟化物在药物发现中具有重要的应用价值。它们可以作为药物分子的构建模块，通过SuFEx反应与其他分子模块连接，构建具有特定结构和功能的药物候选分子。此外，手性磺酰亚胺氟化物还可以用于设计和合成具有生物活性的磺酰亚胺类药物，如磺酰亚胺酰胺等衍生物，这些药物在抗炎、抗菌、抗肿瘤等方面具有潜在的治疗效果。
磺酰亚胺氟化物合成中的挑战
- S(VI)-F键的外消旋化问题：尽管磺酰亚胺氟化物具有重要的应用前景，但在其合成过程中面临着一个重大挑战，即S(VI)-F键的外消旋化。由于硫原子的3p轨道较大，S-F键比C-F键更长，具有更强的电子离域性和键极化，因此S-F键表现出明显的离子特性。这种特性使得S-F键容易发生外消旋化，即在反应过程中，手性中心的构型容易发生翻转，导致产物的对映体过量（ee）值降低。例如，在一些传统的磺酰亚胺氟化物合成方法中，由于反应条件或催化剂的选择不当，可能导致产物的外消旋化，从而降低其手性纯度。
- 立体选择性构建的困难：除了外消旋化问题外，S(VI)-F键的立体选择性构建也面临困难。在亲核氟化反应中，由于S-F键的离子特性，很难实现高立体选择性的氟化反应。这使得合成具有特定立体化学的手性磺酰亚胺氟化物变得非常具有挑战性，限制了其在药物发现和生物化学中的广泛应用。
文章介绍了一种新的策略，使用无机氟化钠（NaHF2）作为氟源，通过动态动力学不对称氟化（dynamic kinetic asymmetric fluorination）来促进S-Cl键的立体转化，从而实现高收率和高对映选择性的S(VI)-F键的构建。研究中使用了一系列有机催化剂，包括咪唑、三唑、二甲基氨基吡啶（DMAP）和喹啉衍生物等，最终发现了一种基于氢键供体（HBD）的催化剂（CAT-11），在1,2-二氯乙烷（DCE）溶剂中于40°C下反应，能够实现最佳的立体化学控制和反应效率。
实验结果表明，该方法能够以高达97%的收率和高达99%的对映体过量（ee）合成手性磺酰亚胺氟化物。通过系统地评估不同的催化剂和反应条件，研究人员发现NaHF2与催化剂之间的氢键网络对于实现高对映选择性至关重要。此外，该方法还展示了对各种复杂天然产物和药物分子的兼容性，包括雌酮、β-D-呋喃果糖、塞来昔布、ezutromid、罗非昔布、伐地昔布和西地那非等，能够以高收率和高对映选择性合成相应的手性磺酰亚胺氟化物。
底物适用性
合成应用
1. 手性磺酰亚胺氟化物的合成
文章中提到的不对称氟化方法能够高效地将一系列磺酰亚胺氯化物转化为手性磺酰亚胺氟化物。这种方法不仅具有高收率（高达97%），还具有高对映选择性（高达99% ee）。
- 芳基底物的氟化：文章展示了该方法对多种芳基底物的兼容性，包括含有中性氢（H）、供电子基团（如甲基Me、甲氧基OMe和氨基NBoc2）的底物（如化合物2a-2d）。这些底物在反应中能够以良好的收率和高对映选择性转化为相应的手性磺酰亚胺氟化物。
- 含电子吸引基团的底物：对于含有电子吸引基团（如氟苯基F3C）的底物（如化合物1e-1g），通过将苯甲酰基（Bz）替换为对甲氧基苯甲酰基（p-MBz），可以有效抑制竞争性的水解路径，同时保持高对映选择性（如化合物2e与2e'）。
- 复杂底物的氟化：该方法还成功应用于具有复杂结构的底物，如含有双苯基、萘基和芴基的底物（如化合物2i-2k），以及含有四氢苯并呋喃、噻吩、二苯并噻吩、吲哚、吡啶和喹啉等杂芳香基的底物（如化合物2l-2r）。这些底物在反应中均能以高收率和高对映选择性转化为手性磺酰亚胺氟化物。
- 烷基取代底物的氟化：对于具有挑战性的烷基取代底物（如化合物1s和1t），通过将苯甲酰基（Bz）替换为对氯苯甲酰基（p-ClBz），可以增强反应的活性和立体控制，从而实现高效氟化（如化合物2s与2s'）。
2. 天然产物和药物分子的合成
- 天然产物的氟化：该方法成功应用于雌酮（estrone）和β-D-呋喃果糖（β-D-fructopyranose）等天然产物的氟化，生成相应的手性磺酰亚胺氟化物（如化合物2w和2v），这些产物具有高收率和高对映选择性。
- 药物分子的氟化：该方法还扩展到了药物分子的氟化，生成了一系列药物的氮杂类似物（aza-analogues），如塞来昔布（celecoxib）、ezutromid、罗非昔布（rofecoxib）、伐地昔布（valdecoxib）和西地那非（sildenafil）的磺酰亚胺氟化物（如化合物2x-2ab）。这些氮杂类似物在药物化学中具有重要的研究价值，因为它们可能具有与原药物不同的药理活性和代谢特性。
3. 生物活性分子的合成
- 磺酰亚胺酰胺的合成：通过立体特异性的SuFEx连接反应，手性磺酰亚胺氟化物可以进一步转化为磺酰亚胺酰胺。例如，化合物2aa和2ab通过与相应的胺发生反应，生成了作为抗炎药物塞来昔布和磺胺类药物磺胺多辛（sulfadoxin）的氮杂类似物的磺酰亚胺酰胺（如化合物3a和3b）。这些氮杂类似物在药物化学中具有重要的研究价值，因为它们可能具有与原药物不同的药理活性和代谢特性。
- 关键手性中间体的合成：该方法还用于合成一些关键的手性中间体，这些中间体对于合成具有生物活性的磺酰亚胺类药物至关重要。例如，化合物2d通过与甲基和环丙基格氏试剂反应，随后通过酸介导的脱保护，生成了作为PYK2抑制剂和BAY 1000394的关键手性中间体（如化合物3c和3d）。
4. 多氟化物的合成
文章还展示了该方法在合成多氟化物中的潜力。例如，通过将双氯化物底物转化为双氟化物产物（如化合物2u），该方法能够以高对映选择性（>99% ee）和高非对映选择性（dr=9.8/1）合成具有立体化学定义的多氟化物。这表明该方法不仅适用于单氟化物的合成，还能够扩展到多氟化物的合成，为构建具有复杂立体化学的聚合物SuFEx点击化学提供了新的可能性。
合成应用
机理验证
1. 对映选择性测试：为了验证反应的对映选择性是否在磺酰亚胺氯化物阶段发生，研究人员使用了外消旋的磺酰亚胺氯化物（rac-1a）进行反应，结果没有检测到对映选择性富集（ee = 0%），这表明对映选择性诱导仅发生在磺酰亚胺氯化物阶段。这一实验结果表明，对映选择性是在磺酰亚胺氯化物向氟化物转化的过程中实现的，而不是在氟化物阶段。
2. 非消旋底物的稳定性测试：研究人员分别使用了对映纯的（R）-和（S）-磺酰亚胺氯化物进行反应，以测试在没有催化剂的情况下底物的稳定性。在没有催化剂的情况下，（R）-和（S）-磺酰亚胺氯化物均保持了其原有的对映体过量值（ee），这表明在没有催化剂的情况下，底物不会发生外消旋化。
3. 催化剂对底物外消旋化的影响：为了研究催化剂在底物外消旋化中的作用，研究人员在标准反应条件下分别测试了（R）-和（S）-磺酰亚胺氯化物的反应。实验结果显示，（R）-和（S）-磺酰亚胺氯化物在催化剂存在下表现出相似的外消旋化速率，这表明催化剂能够促进底物的外消旋化，但并不参与速率决定步骤。
4. 动力学分析：研究人员通过时间依赖的实验来研究催化剂浓度对反应速率的影响。实验结果显示，反应对催化剂浓度的反应级数为0.632，这表明反应速率与催化剂浓度的0.632次方成正比。这暗示了在速率决定步骤中可能存在多个催化物种的参与。
5. 氢键网络的形成：研究人员通过核磁共振（NMR）光谱分析来研究催化剂与磺酰亚胺氯化物或NaHF2之间的相互作用。在与磺酰亚胺氯化物或NaHF2混合后，催化剂的C-H共振信号出现下移，且这种下移随温度升高而增强，表明形成了动态的氢键。在催化剂与NaHF2的混合物中，观察到一个独特的19F NMR信号（-123.2 ppm），表明形成了氢键单氟化物复合物。当加入磺酰亚胺氯化物后，催化剂的N-H信号进一步下移，表明在氟化过程中形成了更强的氢键。
6. 反应中间体的检测：研究人员通过电喷雾离子化质谱（ESI-MS）分析来检测反应中的关键中间体。检测到一个关键的离子对中间体（INT1），其中包含磺酰亚胺基团和HF-阴离子。随后，通过氟化物置换生成了第二个中间体（INT2）。还检测到一个二聚体中间体（INT3），可能是由INT1与催化剂结合形成的。
理论计算（DFT）
1. 能量轮廓分析：研究人员通过密度泛函理论（DFT）计算来进一步阐明反应的机理，特别是对映选择性氟化步骤。反应从催化剂与NaHF2形成的稳定氢键复合物开始（ΔG = -6.1 kcal/mol）。在R和S构型的磺酰亚胺氯化物上，钠离子辅助的氯离子离去分别显示出不同的活化能垒（TS1-R: 14.4 kcal/mol，TS1-S: 15.3 kcal/mol）。直接的催化剂-底物相互作用在热力学上较不利（ΔG = -0.7 kcal/mol），且在Na+存在时显示出更高的能垒（TS1-R': 24.1 kcal/mol）。中间体INT1-R中的H···F氢键距离缩短（从1.87 Å到1.59 Å），归因于增强的静电稳定化。立体化学互变通过TS3-inter进行，由HF2-介导的氢键相互作用介导。在TS2-R处发生对映选择性的氟转移，其中催化剂的N-H···O配位到底物的苯甲酰氧基（H···O = 1.82 Å）控制对映选择性。通过HF2-而不是F-的HF辅助亲核途径发生有效的氟化（TS2-R vs TS2-R'）。催化剂通过NaCl复合的HF再生。在对映决定步骤中，TS2-R比TS2-S更受青睐（2.2 kcal/mol），与计算出的94% ee一致，与实验观察（95% ee）相符。由能轮廓表明，氟化（TS2-R, 24.0 kcal/mol）是速率决定步骤，其能垒高于外消旋化（TS3-inter, 22.3 kcal/mol）。
2. 非共价相互作用分析：研究人员通过非共价相互作用（NCI）分析来研究氟化过渡态TS2-S和TS2-R中的氢键相互作用。在TS2-R中，催化剂的N-H、HF2-和苯甲酰氧基之间的协同氢键相互作用更强（ΔEHB = -12.2 kcal/mol），与TS2-S（ΔEHB = -9.4 kcal/mol）相比。这种差异性稳定化解释了通过TS2-R途径优先形成（R）-构型产物的原因。
机理验证
论文信息
Construction of a Chiral Click Chemistry Platform via Enantioselective F/Cl Exchange at S(VI) Centers
Daming Zeng, Xinyu Zhang, Hanliang Zheng, Ming Wang,* Xuefeng Jiang*,
DOI:10.1021/jacs.5c09937.
