1. 氰基（−CN）的多功能性
氰基（−CN）是一个极具潜力的官能团，它可以通过多种官能团转化反应生成多种不同的结构。例如：
- 氰基可以被还原为胺，氧化为酰胺，或者通过亲核取代反应转化为其他含氮官能团。
- 氰基还可以通过还原反应生成醛或酮，进一步参与多种有机反应。 这种多功能性使得氰基成为有机合成中非常重要的中间体，尤其是在构建复杂分子时，氰基的引入可以为后续的结构修饰提供极大的便利。
2. 传统氰化反应的局限性
尽管氰基具有如此多的优点，但传统的氰化反应通常存在一些问题：
- 高毒性氰化物的使用：经典的氰化反应通常需要使用高毒性的氰化物盐（如氢氰酸、氰化钾等）。这些化合物不仅对环境有害，而且在实验室和工业生产中都存在严重的安全隐患。
- 反应条件苛刻：许多氰化反应需要在高温、高压或强碱性条件下进行，这不仅限制了反应的底物范围，还可能导致副反应的发生，降低反应的选择性和产率。
- 底物局限性：对于一些未活化的醛或酮，传统的氰化方法往往难以实现高效的转化，尤其是同时引入氰基和其他功能团的反应。
3. 去氧氰化（Deoxygenative Cyanation）的挑战
去氧氰化是指将羰基化合物（如醛或酮）中的氧原子去除，同时引入氰基以生成腈类化合物。这一过程在有机合成中具有重要意义，因为它可以实现一碳同系化（即在分子中增加一个碳原子），从而快速构建更复杂的分子结构。然而，去氧氰化面临以下挑战：
- C−O键的活化：C−O键（如醛或酮中的羰基）具有较高的氧化还原电位，直接还原这些键需要克服较大的能量障碍。
- 选择性问题：在同时引入氰基和其他功能团时，如何实现高选择性和高效率的转化是一个关键问题。
- 底物适用性：传统的去氧氰化方法通常对底物的要求较高，尤其是对于未活化的脂肪醛，反应效率较低。
4. 自由基化学的潜力
自由基反应具有独特的反应机制和优势：
- 开壳中间体：自由基中间体具有未配对的电子，这使得它们具有较高的反应活性，能够参与多种键的形成。
- 温和条件：自由基反应通常可以在相对温和的条件下进行，不需要高温高压，减少了副反应的发生。
- 底物普适性：自由基反应对底物的要求相对较低，尤其是对于一些难以活化的底物，如未活化的脂肪醛，自由基方法可能是一个有效的解决方案。 然而，自由基反应在去氧氰化中的应用一直受到限制，主要是因为直接从羰基化合物生成自由基中间体面临较大的挑战。
作者通过同时向醛类化合物中引入氰基和一个合适的C-O活化基团，成功实现了未活化脂肪醛的脱氧氰基化反应。这一过程利用了自由基过程，避免了金属催化剂的使用。在优化条件下，该反应能够以高达85%的产率得到目标产物（3a），并且对多种官能团表现出良好的耐受性，包括氟化基团、磺酰基、醚/硫醚、酯、氯化物、硝基、保护的胺和酰胺等。
底物适用性
合成应用
1. 反应的可扩展性（Scalability）
以化合物 1b 为例，作者成功地将该反应放大到 10 mmol 的规模，并获得了目标产物的克量级产量，产率保持在中等到较好水平。这表明该方法不仅适用于实验室小规模合成，还具有工业化生产的潜力。
2. 多功能化合成（Multifunctionalization）
- 化合物 3dd：通过进一步的官能团转化，可以实现从氰基到醇（5a）、内酯（5b）和杂环（5c）的转化。
- 化合物 3gg：含有烯烃基团，可以通过典型的烯烃官能团化反应引入羟基（5d）、硼酸酯（5e）和硒基（5f）等基团。
- α-卤代氰基框架：可以进一步转化为多种衍生物，如化合物 5g（通过还原偶联反应）、手性产物 5h（通过镍催化的不对称还原偶联）和丙二烯（5i）。
3. 一碳同系化（One-Carbon Homologation）
- 化合物 1c（萘普生衍生物）：通过脱氧氰基化和后续的还原反应，可以实现一碳同系化，最终以 62% 的总产率得到化合物 5m。进一步的迭代反应可以得到化合物 5n，产率为 58%。
4. 复杂分子的合成（Synthesis of Complex Molecules）
- 化合物 6b：是 11β-羟类固醇脱氢酶 I 型抑制剂（6c）的关键中间体。传统方法需要多步合成并使用高毒性的 NaCN，而该方法可以通过脱氧氰基化反应直接从相应的醛类化合物（由酸 6a 转化而来）高效制备，避免了使用有毒试剂。
5. 官能团的进一步转化（Further Functionalization）
- 化合物 4u：氰基可以转化为酯（5j）、酰胺（5k）和烷基胺（5l），为上述双官能团化产物提供了更多的衍生化机会。
- α-卤代氰基化合物：可以进一步转化为多种结构，如通过还原偶联反应生成手性产物（5h）或通过消除反应生成丙二烯（5i）。
合成应用
机理验证
- 自由基捕获实验：在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基）。反应被完全抑制，说明反应过程中存在自由基中间体。通过高分辨质谱（HRMS）检测到自由基捕获产物，进一步确认了自由基的存在。
- 自由基钟实验：使用自由基钟底物（如环己烯基自由基钟底物8）来验证自由基的生成。在标准反应条件下，自由基钟底物发生环开反应，生成了开环产物9；而在氰基碘化条件下，生成了另一开环产物10。自由基钟实验结果进一步支持了反应的自由基机制。
- 光开关实验：在有光和无光条件下进行反应对比。在无光条件下，反应无法进行，而在有光条件下，反应正常进行。光是反应的必要条件，排除了自由基链反应的可能性。
- 氢源鉴定实验：分别使用氘代甲醇（CD3OD）和氘代汉茨施酯（Hantzsch ester）作为反应试剂。使用氘代甲醇时，未观察到氘代产物；而使用氘代汉茨施酯时，产物中几乎定量地引入了氘。反应中的氢源来自汉茨施酯，而非甲醇。
- 碘自由基生成实验：将Cy2NH（二环己基胺）和I2混合，观察其光谱变化。混合物产生了与TBA−I3（四丁基碘化铵三碘化物）一致的吸收光谱。Cy2NH和I2在光照下可以生成I3−物种，该物种能够产生碘自由基，从而引发自由基反应。
机理验证
反应机理
基于上述实验结果，文章提出了以下反应机理：
- 三价磷中间体的生成：醛（如戊醛）与Ph2PCN（二苯基氰基膦）反应，生成关键的三价磷中间体（Ph2P−O−CN−R）。这一过程是通过醛的C=O键与Ph2PCN的P−CN键之间的亲核加成实现的，生成的中间体在反应中起到关键作用。
- 碘自由基的生成：在光照条件下，Cy2NH和I2反应生成I3−物种。I3−在光照下分解生成碘自由基（I•），这是反应的关键自由基引发剂。
- 自由基加成与β-断裂：生成的碘自由基（I•）对三价磷中间体（Ph2P−O−CN−R）进行自由基加成，生成一个自由基中间体。该自由基中间体随后发生β-断裂，生成CN取代的烷基自由基（R−CN•）。
- 自由基捕获与产物生成：生成的CN取代的烷基自由基（R−CN•）可以被不同的自由基捕获剂捕获，生成最终产物。例如，当使用烯醇硅醚作为自由基捕获剂时，生成的烷基酮产物；当使用烯丙基溴化物时，生成烯丙基取代产物；当使用二卤化物时，生成碳-卤键产物等。
论文信息
Open-Shell Species Enabled Diverse Deoxygenative Cyanofunctionalization of Aldehydes under Metal-Free Conditions
Wenhao Xu, Xiaoqiang Wu, Yuanqiang Chen, Tao XU*
DOI:10.1021/jacs.5c07165
