合肥肽库生物科技
01. 背景简介
2025年7月，北京师范大学崔孟超教授、解放军总医院第一医学中心核医学科张锦明研究员和张晓军博士作为共同通讯作者，在国际权威期刊《Journal of Nuclear Medicine》发表题为“Interspecies Variability in Biodistribution and PET Imaging Performance of [18F]Di-PyL: A Dimeric PSMA-Targeted PET Agent for Prostate Cancer”的研究论文（DOI: 10.2967/jnumed.125.270069）。
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该研究在经典单体PSMA探针[18F]DCFPyL的分子骨架基础上，引入双Glu-urea-Lys（EuK）药效团，设计并合成了二聚体PSMA靶向PET探针[18F]Di-PyL，系统开展了不同物种间的体内分布对比研究。研究对象涵盖小鼠、猪、犬等非灵长类动物，非人灵长类动物食蟹猴，以及1名健康志愿者和2例前列腺癌患者的PET/CT成像。研究结果颇为有趣，甚至出乎意料，揭示了同一分子探针在不同物种间显著的体内分布差异。这一发现不仅凸显了放射性分子探针在跨物种转化过程中面临的复杂性，也为PSMA靶向放射性药物的临床前评价体系提供了重要的新视角，提示传统动物模型所得数据可能不足以准确预测其在人类体内的实际表现。
02. 研究内容
该研究以经典单体PSMA探针[18F]DCFPyL为母体分子，在其吡啶环的2位和4位引入两个Glu-urea-Lys（EuK）药效团，同时保留吡啶氮原子邻位的18F标记位点，构建了新型二聚体探针[18F]Di-PyL。与原始单体探针相比，[18F]Di-PyL对PSMA的亲和力显著增强，其抑制常数（Ki）为0.26 ± 0.12 nM，较[18F]DCFPyL提高了约23倍，显示出更强的靶向结合能力。
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在跨物种的动物实验中，小鼠PET/CT显像结果显示，[18F]Di-PyL在PSMA高表达的『肿瘤』和肾脏中均呈高摄取，主要经泌尿系统排泄。小型猪和比格犬的分布特征与小鼠相似，同样表现为肾脏高摄取和泌尿排泄。然而，小型猪心肌及比格犬肺组织中探针摄取明显增强，推测与两者相应组织中pPSMA和cPSMA的生理性高表达有关。在非人灵长类动物食蟹猴中，探针在骨骼中呈明显聚集，主要分布于脊柱和上肢近端关节，摄取水平仅次于唾液腺；肝脏和脾脏的摄取较低，而肾脏摄取仍较高，提示其排泄途径仍以泌尿为主。在人类初步研究中，健康志愿者PET/CT结果显示唾液腺及肝胆系统摄取显著；在两例前列腺癌患者中，病灶区域呈清晰高摄取，背景组织摄取较低，提示其在前列腺癌显像中的潜在优势。
03. 小结
放射性药物的开发通常包括结构设计、化合物合成与表征、放射性同位素标记、临床前生物学评价（如亲和力、细胞摄取、小动物分布、大动物显像）直至人体临床研究。绝大多数候选分子在早期筛选阶段即被淘汰，原因多为亲和力不足或体内药代与分布特征不理想。然而，传统初筛指标在多大程度上能够预测其在人体内的表现，仍值得深思。越来越多证据显示，同一显像剂在不同物种中的分布差异显著，表明跨物种转化存在复杂性。因此，临床人体研究仍是放射性药物评价的最终金标准。
授权转自：小核说核药
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