细胞周期素 A2（Cyclin A2，简称 CCNA2）是细胞周期素家族的重要成员，与 CCNA1 同属细胞周期素 A 亚类，在细胞周期调控中发挥着不可或缺的作用。其指标特性主要体现在分子结构、基因定位、表达模式及检测手段等方面，且与 CCNA1 存在一定差异。
CCNA2 的分子量约为 62 kDa，分子结构中同样包含细胞周期素家族标志性的细胞周期素盒（cyclin box） ，该结构域由约 120 个氨基酸残基构成，形成典型的 α- 螺旋结构，是与细胞周期素依赖性激酶（CDKs）结合的核心区域。与 CCNA1 类似，CCNA2 可通过细胞周期素盒与 CDK1、CDK2 结合形成活性复合物，激活激酶活性，进而磷酸化下游底物，推动细胞周期进程。此外，CCNA2 分子中也含有D - 框（destruction box）和 KEN - 框两种降解信号序列，其中 D - 框介导其在有丝分裂期通过泛素 - 蛋白酶体途径降解，KEN - 框则参与其在 S 期的降解调控，双重降解机制确保 CCNA2 在细胞周期不同阶段的表达水平精准可控，保障细胞周期有序推进。
人类 CCNA2 基因定位于4 号染色体 q25-q31 区域，基因全长约 14 kb，包含 9 个外显子和 8 个内含子，与定位于 13 号染色体的 CCNA1 基因在染色体位置上存在明显差异。从进化角度来看，CCNA2 具有高度的进化保守性，在酵母、果蝇、小鼠、大鼠等多种真核生物中均存在同源基因，且其细胞周期素盒的氨基酸序列相似度超过 80%。这种高度保守性表明 CCNA2 在细胞生命活动中的核心功能具有重要性和普遍性，其调控机制在不同物种间高度相似，为通过模式生物研究 CCNA2 的功能提供了理论基础。
与 CCNA1 具有明显组织特异性不同，CCNA2 的表达具有广泛组织分布性和细胞周期依赖性。在正常生理状态下，CCNA2 在几乎所有增殖活跃的体细胞组织中均有表达，如胚胎组织、肠道黏膜上皮细胞、皮肤基底层细胞、乳腺上皮细胞等；而在终末分化、不再增殖的成熟组织（如神经组织、心肌组织）中表达量极低或检测不到。从细胞周期阶段来看，CCNA2 的表达呈现严格的周期性：在 G1 期晚期开始表达并逐渐升高，S 期达到高峰，G2 期维持较高水平，M 期晚期随着泛素化降解而快速下降，这种周期性表达模式与细胞周期的推进高度同步，是其调控细胞周期的重要基础。
生理功能
CCNA2 作为细胞周期调控的核心分子，其生理功能主要集中在细胞周期进程调控、细胞增殖与分化平衡维持、DNA🧬 损伤修复以及胚胎发育等方面，功能覆盖范围较 CCNA1 更广，具体功能如下：
（一）细胞周期进程的核心调控作用
CCNA2 通过与 CDK1、CDK2 结合形成活性复合物，在 S 期启动与推进、G2/M 期转换过程中发挥关键调控作用，是细胞周期有序推进的 “引擎” 之一：
- S 期启动与 DNA🧬 复制调控：在 G1 期晚期，CCNA2 开始表达并与 CDK2 结合形成 CCNA2-CDK2 复合物。该复合物可磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），使其从 E2F 转录因子上解离，释放的 E2F 激活下游 DNA🧬 复制相关基因（如 DNA🧬 聚合酶 α、胸苷酸合成酶、复制蛋白 A 等）的表达，为 DNA🧬 复制提供必要的酶和蛋白；同时，CCNA2-CDK2 复合物还可磷酸化复制起点识别复合物（ORC）和微小染色体维持蛋白（MCM），启动 DNA🧬 复制起点的激活，推动细胞从 G1 期进入 S 期。此外，在 S 期过程中，CCNA2-CDK2 复合物与增殖细胞核抗原（PCNA）相互作用，调控 DNA🧬 复制叉的移动速率和稳定性，确保 DNA🧬 复制的准确性和高效性，避免 DNA🧬 复制异常导致的基因组损伤。
- G2/M 期转换与有丝分裂调控：S 期结束后，CCNA2 与 CDK1 结合形成 CCNA2-CDK1 复合物（又称成熟促进因子相关复合物），该复合物是细胞从 G2 期进入 M 期的关键调控因子。一方面，CCNA2-CDK1 复合物可磷酸化核纤层蛋白（lamin），导致核纤层解体，核膜破裂，为染色体分离做好准备；另一方面，其可磷酸化组蛋白 H1，促进染色质浓缩，使染色体呈现典型的中期形态；同时，该复合物还可磷酸化纺锤体相关蛋白（如 NuMA、Eg5），调控纺锤体的组装和两极化，确保染色体在有丝分裂过程中能够准确排列在赤道板并均匀分离到两个子细胞中。在 M 期晚期，CCNA2 通过泛素 - 蛋白酶体途径被降解，CCNA2-CDK1 复合物活性降低，促使细胞从 M 期退出，进入下一个细胞周期的 G1 期，完成细胞周期的循环。
（二）细胞增殖与分化的平衡维持
CCNA2 不仅调控细胞周期推进，还参与细胞增殖与分化的平衡调控，确保细胞在适当的时机进行增殖或进入分化状态：
- 体细胞增殖的调控：在胚胎发育过程中，CCNA2 在增殖活跃的胚胎组织中高表达，通过调控细胞周期推动胚胎细胞的快速增殖，为组织器官的形成提供细胞基础；在成年个体中，CCNA2 在肠道黏膜、皮肤、骨髓等需要持续更新的组织中表达，维持组织细胞的正常更新速率，例如肠道黏膜上皮细胞每 3-5 天更新一次，CCNA2 通过调控细胞周期确保上皮细胞的有序增殖和脱落，维持肠道黏膜的完整性。若 CCNA2 表达异常，如在皮肤组织中表达过高，可能导致皮肤细胞过度增殖，引发银屑病等增生性疾病；若表达过低，则可能导致组织修复能力下降，伤口愈合延迟。
- 细胞分化的调控：CCNA2 的表达水平与细胞分化状态密切相关，在细胞进入分化过程中，CCNA2 的表达通常会显著下降。例如，在成肌细胞分化为肌纤维的过程中，随着分化的推进，CCNA2 的 mRNA 和蛋白表达水平逐渐降低，细胞周期停滞在 G0 期，转而表达肌动蛋白、肌球蛋白等分化特异性蛋白；在神经『干细胞』分化为神经元的过程中，CCNA2 的表达下调同样是细胞退出细胞周期、进入分化程序的重要标志。研究表明，若强制维持 CCNA2 在分化细胞中的高表达，可抑制细胞的分化进程，导致细胞停滞在增殖状态，这表明 CCNA2 的表达下调是细胞正常分化的必要条件，其通过调控细胞周期的退出，为细胞分化提供前提。
（三）DNA🧬 损伤修复与基因组稳定性维持
CCNA2 在 DNA🧬 损伤修复过程中发挥重要作用，通过调控细胞周期检查点和参与修复通路，维持细胞基因组的稳定性：
- DNA🧬 损伤诱导的细胞周期检查点激活：当细胞受到『紫外线』、电离辐射☢️、化学药物等因素导致 DNA🧬 损伤时，CCNA2 参与 G2/M 检查点的激活。DNA🧬 损伤信号通过 ATM/ATR 激酶通路传导，激活 Chk1/Chk2 激酶，Chk1/Chk2 可磷酸化 CCNA2 或其结合的 CDK1，抑制 CCNA2-CDK1 复合物的活性，使细胞周期停滞在 G2 期，为 DNA🧬 损伤修复提供充足的时间。若损伤较轻，细胞在修复完成后，CCNA2-CDK1 复合物活性恢复，细胞继续进入 M 期；若损伤严重且无法修复，CCNA2 可通过调控 p53 通路，促进细胞凋亡，清除受损细胞，避免损伤的 DNA🧬 遗传给子代细胞，减少基因突变和染色体异常的发生。
- DNA🧬 修复通路的参与：CCNA2 不仅通过停滞细胞周期为 DNA🧬 修复创造条件，还可直接参与 DNA🧬 损伤修复过程。在 DNA🧬 双链断裂（DSB）修复中，CCNA2 与同源重组修复相关蛋白（如 BRCA1、RAD51）相互作用，促进 RAD51 在损伤位点的聚集，RAD51 是同源重组修复的关键蛋白，其在损伤位点的聚集可介导同源染色体的配对和交换，实现 DNA🧬 双链断裂的准确修复；此外，CCNA2-CDK2 复合物可磷酸化 DNA🧬 修复蛋白 FEN1，增强其核酸内切酶活性，参与碱基切除修复（BER）和核苷酸切除修复（NER）过程，修复 DNA🧬 的单链损伤，进一步维持基因组的稳定性。
（四）胚胎发育与器官形成的关键作用
CCNA2 在胚胎发育过程中具有不可替代的作用，其通过调控胚胎细胞的增殖和分化，参与组织器官的形成：
- 早期胚胎发育的调控：在受精卵形成后的卵裂期，胚胎细胞处于快速分裂状态，CCNA2 在卵裂球中高表达，通过调控细胞周期推动胚胎细胞的快速增殖，确保卵裂过程的正常进行；在囊胚期，CCNA2 在囊胚内细胞团（ICM）和滋养层细胞中均有表达，内细胞团细胞通过 CCNA2 调控的细胞周期维持增殖能力，为后续胚胎『干细胞』的分化和组织器官形成奠定基础，滋养层细胞则通过 CCNA2 的调控进行增殖和分化，形成胎盘组织，为胚胎发育提供营养和氧气。
- 器官形成的调控：在胚胎器官形成阶段，如心脏、肝脏、肾脏等器官的发育过程中，CCNA2 在器官原基的增殖细胞中高表达，通过调控细胞周期推动器官原基细胞的增殖，为器官的生长提供细胞来源；同时，在器官细胞开始分化时，CCNA2 的表达水平逐渐下降，确保细胞在适当的时机退出细胞周期，进入分化程序，形成具有特定功能的组织细胞。研究表明，CCNA2 基因敲除小鼠在胚胎发育早期（约 E5.5-E6.5）即死亡，无法形成正常的囊胚结构，这直接证明了 CCNA2 在早期胚胎发育中的必需作用。
（五）『肿瘤』发生发展中的双重作用
CCNA2 在『肿瘤』发生发展中具有双重作用，一方面其异常高表达可促进『肿瘤』细胞增殖，另一方面其也可通过参与 DNA🧬 损伤修复和细胞凋亡调控，影响『肿瘤』细胞的恶性程度和对治疗的敏感性：
- 促进『肿瘤』细胞增殖：在多种恶性『肿瘤』中，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等，CCNA2 的表达水平显著高于正常组织，且其表达量与『肿瘤』的增殖指数、病理分级和临床分期呈正相关。高表达的 CCNA2 可通过激活 CDK1/CDK2，推动『肿瘤』细胞持续增殖，加速『肿瘤』的生长和进展；同时，CCNA2 的高表达还可导致『肿瘤』细胞的细胞周期检查点功能异常，使『肿瘤』细胞能够绕过 DNA🧬 损伤检查点，继续增殖，增加基因突变和染色体不稳定性，进一步增强『肿瘤』的恶性程度。
- 影响『肿瘤』治疗敏感性：CCNA2 的表达水平还与『肿瘤』细胞对化疗药物和放疗的敏感性相关。例如，在肺癌细胞中，高表达 CCNA2 的细胞对依托泊苷（一种拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂，可诱导 DNA🧬 损伤）的敏感性较低，这是因为 CCNA2 可通过激活 DNA🧬 损伤修复通路，修复化疗药物诱导的 DNA🧬 损伤，降低药物的杀伤效果；而抑制 CCNA2 的表达则可增强『肿瘤』细胞对化疗药物的敏感性，提高治疗效果。此外，在放疗过程中，CCNA2 高表达的『肿瘤』细胞可更快地从放疗诱导的 G2/M 期停滞中恢复，继续增殖，导致放疗抵抗，因此 CCNA2 有望成为『肿瘤』治疗的潜在靶点，通过抑制其表达提高『肿瘤』治疗的有效性。
