间皮素（MSLN）是一种细胞表面结合的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白。膜锚定形式可能在细胞粘附中起作用，它又称为巨核细胞增强因子（MPF）促进体外巨核细胞集落形成。MSLN通常局限于身体的间皮表面，但在广泛的实体瘤中显著过表达。因此，MSLN已成为开发新型免疫疗法的重要靶标。
MSLN的表达分布
MSLN主要表达在腹膜、胸膜腔和心包的间皮细胞中。MSLN在多种实体『肿瘤』中呈现高度过表达，如间皮瘤、上皮性卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌以及卵巢癌等。特别是在间皮瘤中，其表达水平显著且与『肿瘤』的恶性程度相关。
（数据来源 uniprot）
MSLN的结构和成熟
MSLN是一种71kDa的前体蛋白，可被furin蛋白酶水解为两个部分：40kDa大小的GPI锚定的膜结合蛋白的间皮素和31kDa大小的分泌片段巨核细胞集落刺激因子（MPF）。MSLN由脱落酶（如ADAM家族成员）从细胞膜上脱落。MSLN在体内有3种类型：前体蛋白，成熟的MSLN和MPF，以及可溶性MSLN。
（数据来源 Pastan I, et al. Cancer Res. 2014）
MSLN在癌症中的信号转导
间皮素没有激酶结构域，但通过未知的机制激活下游的致癌途径，促进细胞增殖、细胞存活、侵袭和转移。在OC、PDAC、上皮样Meso、腺NSCLC、CRC和GC中，CA125结合间皮细胞上间皮素的N端，导致SGK3/FOXO3活化，随后抑制DKK1。在PDAC模型中，CA125/MSLN相互作用还通过p38/MAPK通路增加了MMP7的表达。
SMRP与膜相关间皮素的结合通过激活ERK1/2，AKT和JNK途径上调MMPs，导致细胞黏附丧失、『肿瘤』细胞获得成纤维细胞表型，这标志着内皮-间充质转化的发生，与细胞侵袭、迁移以及对化疗的耐药性有关。
（数据来源 Chu Q. Curr Oncol Rep. 2023）
MSLN的靶向治疗
MSLN 在正常组织中的有限表达及其在多种『肿瘤』中的过表达使MSLN成为有吸引力且有前途的治疗靶点。目前已经开发了各种类型的抗间皮素疗法，包括抗体、抗体药物偶联物（ADC）、免疫毒素、癌症疫苗和CAR-T细胞免疫疗法。
（数据来源 Montemagno C, et al. Int J Mol Sci. 2025）
Amatuximab（MORAb-009）是一种靶向MSLN的嵌合高亲和力单克隆抗体，可抑制MUC16/MSLN相互作用。Amatuximab通过抗体依赖性细胞毒性根除『肿瘤』细胞。
Anetumab ravtansine是一种ADC，全人源IgG1单克隆抗体，通过二硫键与DM4连接，能特异性结合MSLN的N端，而不干扰MSLN与CA125的相互作用。在纳米摩尔浓度下，它可被高表达MSLN的『肿瘤』细胞优先摄取，经内吞作用后，DM4干扰微管蛋白的形成，诱导『肿瘤』细胞凋亡，同时DM4 或其代谢产物可扩散到邻近细胞，产生旁观者杀伤效应。Ⅰ期临床试验显示，Anetumab ravtansine 在间皮素阳性的恶性胸膜间皮瘤和卵巢癌患者中具有一定的抗『肿瘤』活性，但也会引起一些不良反应，如疲劳、恶心、腹泻等。在一项随机Ⅱ期临床试验中，Anetumab ravtansine与长春瑞滨相比，在previously treated Meso患者中的mPFS和mOS并无显著优势，但事后分析表明，高表达MSLN的患者在Anetumab ravtansine组的预后更好。
ABBV-428可同时靶向MSLN和CD40。CD40是『肿瘤』坏死因子受体超家族成员，在临床试验中，ABBV-428在部分患者中显示出一定的抗『肿瘤』活性，但由于未达到最大耐受剂量，且未观察到明显的免疫激活变化，其临床开发已被终止。
（数据来源 Chu Q. Curr Oncol Rep. 2023）
CAR-T 细胞疗法已成为治疗MSLN高表达的实体瘤的一种有效策略，目前针对MSLN的十几项 CAR-T，CAR-NK细胞疗法的安全性、作用和最大耐受剂量正在临床试验中进行评估。
（数据来源 Klampatsa A, et al. Expert Opin Biol Ther. 2025）
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