淀粉样前体蛋白家族在哺乳动物大脑中普遍表达，并与阿尔茨海默病相关。该蛋白家族参与突触功能，其缺失会导致认知能力受损。然而，这些蛋白质如何调控神经回路并影响大脑与行为的关系仍属未知。通过活体双光子钙成像和Neuropixels技术，研究人员发现，新皮层和海马兴奋性神经元中淀粉样前体蛋白家族的敲除会抑制不同行为状态下的神经元动态活动，导致低活性及静默神经元的比例增加。此外，该蛋白家族敲除会减少表达必需NMDA受体亚基GluN1的突触数量，而通过药物增强NMDA受体功能可纠正低活性神经元的异常动态并改善行为缺陷。在对照组小鼠中抑制NMDA受体功能后，可重现淀粉样前体蛋白家族敲除模型中观察到的功能表型。研究结果表明，淀粉样前体蛋白家族在体内具有调节和维持皮质-海马回路自发性神经元活动的重要生理功能。
一、介绍
淀粉样前体蛋白最初于1987年被报道，是阿尔茨海默病患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白的前体。在哺乳动物中，该蛋白拥有两个同源蛋白APLP1和APLP2，它们结构相似但不包含Aβ结构域。新证据表明，APP蛋白家族与多种以突触和神经回路改变为特征的疾病相关，包括精神分裂症、自闭症和癫痫。
尽管APP蛋白在完整大脑中的生理功能尚未完全阐明，但多项证据表明该蛋白家族对大脑功能具有重要作用：它们约占突触蛋白总量的1%，在多种脑细胞类型中均有表达，具有进化保守性，且家族成员间存在功能重叠和结构同源性。对APP家族双敲除或三敲除模型的研究报道进一步证实了其功能重要性，这些模型表现出多领域认知缺陷，提示该家族在调节认知行为相关神经回路中起关键作用。伴随的体外脑片研究显示，缺乏APP家族会主要在海马区引发突触可塑性和神经元兴奋性改变。然而这些发现未能完全解释广泛的行为认知缺陷，表明神经元功能障碍可能超出海马范围。确实，APP家族三敲除模型的RNA测序分析不仅揭示了海马区，也显示了新皮质区的显著基因表达变化，但这些发现对皮质-海马回路功能的影响尚不明确。
皮质-海马回路的一个基本特性是神经元活动模式的内在结构化表现。这种依赖完整突触传递的自发性活动，被证实能整合并表征感觉和多维行为信息，并支持与记忆、学习及决策相关的计算功能。研究人员假设APP家族敲除会对皮质和海马的自发性神经元活动产生不利影响，这反映了潜在的细胞/突触损伤，可能进而机制性地导致这些动物模型中先前观察到的广泛行为认知缺陷。
为验证此假设，研究人员联合多种技术，从多尺度和多脑区层面探究APP家族在完整活体大脑中的生理作用。首先，采用新建立的条件性三敲除小鼠模型，该模型特异性缺失前脑兴奋性神经元中的整个APP家族，克服了传统双敲除和三敲除的致死性问题，同时规避了家族内部的功能重叠。其次，运用双光子钙成像和多脑区Neuropixels记录技术，以单细胞分辨率监测皮质区和海马CA1区在不同行为状态下的自发性神经元及回路活动。这些脑区在正常条件下高表达APP家族蛋白，与敲除模型中兴奋性神经元缺失APP家族的解剖位置对应，且均为阿尔茨海默病病理易感区域。
研究观察到，前脑兴奋性神经元中APP家族的敲除会导致清醒静息、运动状态以及睡眠相关慢波活动中的持续神经活动受到抑制。敲除小鼠皮质区域大量神经元表现为高度低活性和功能失活状态，表明APP家族的影响超越海马范围。神经元回路在活体内的一个基本特性是能够根据行为状态调整活动水平，例如运动期间的神经元活动变化，而研究人员发现敲除小鼠的这种能力受损，尤其体现在低活性神经元群体。计算模型提示NMDA受体功能缺陷可能是这些神经元损伤的基础。实验验证证实NMDA受体对持续神经元活动至关重要，抑制其功能会导致神经元活动水平降低和失活神经元数量增加。相应地，研究人员发现敲除小鼠中必需的GluN1 NMDA受体亚基表达减少，而部分NMDA受体激动剂可选择性地增强敲除小鼠低活性神经元的动态活动，并改善行为缺陷。
这些结果共同证明，兴奋性神经元中APP家族的存在对维持体内自发性神经元活动至关重要，而其与NMDA受体的相互作用是实现该功能的关键决定因素。
二、结果
01.APP家族蛋白缺失会抑制清醒静息和运动状态下的神经元动态活动
鉴于APP家族的全细胞表达特征（我们对公开小鼠及人类转录组数据的再分析结果如图S1所示），并为规避种系三敲除小鼠的致死性问题，研究人员通过交配APPflox/flox/APLP2flox/flox/APLP1−/−小鼠与NexCre小鼠，构建了前脑兴奋性神经元条件性三敲除模型。该模型中Cre重组酶在胚胎期约E11.5时于新皮质和海马的有丝分裂后神经元前体细胞中开始表达并持续维持。需注意，虽然APP和APLP2等位基因采用NexCre特异性方式敲除，但APLP1为种系性失活。此胚胎早期Cre表达时间点具有特殊意义，因为APP家族表达从E14开始增强并在突触发生期达到峰值。因此，本研究模型相较于近期发表的产后敲除方案（约第18天敲除）更具优势，后者因错过关键早期发育阶段而存在基因灭活不完全问题，APLP1残留表达量约为野生型小鼠的一半。研究采用缺乏APLP1但无功能认知缺陷的同龄同窝仔鼠作为对照。
图1 清醒静息状态下皮质神经元放电在缺乏APP家族时受到抑制
为探究兴奋性神经元中APP家族特异性缺失对神经元动态的影响，研究人员通过双光子钙成像技术对支撑在3D打印管中的清醒头固定小鼠压后皮层进行记录（黑暗环境且无外界刺激）。通过在皮层2/3层神经元表达基因编码钙指示剂jGCaMP8s，对ΔF/F轨迹进行去噪和解卷积处理估算平均放电频率。实验显示，与对照组相比，条件性三敲除小鼠在清醒静息状态下的神经元放电频率显著抑制，低活性神经元比例增加（图1B-1D）。从单细胞解卷积轨迹估算的钙瞬变频率也观察到类似效应（图S2A）。为排除条件性三敲除小鼠运动减少对低活动表型的潜在干扰，研究人员统计了记录期间小鼠运动时间占比。结果发现条件性三敲除小鼠运动量虽未显著增加，但通过线性混合效应模型纳入运动指标作为固定效应后，先前观察到的放电频率显著降低现象仍然存在（表S1）。
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为探究神经元动态变化是否延伸至压后皮层以外的脑区以及主动行为状态，并更直接地评估动作电位活动，研究人员对成年条件性基因敲除小鼠及其同窝对照小鼠进行了Neuropixels记录。实验在头部固定的清醒小鼠中进行，记录通道贯穿视觉皮层和海马CA1区，小鼠可在泡沫滚轮上自由休息或奔跑，同时通过旋转编码器和摄像头监测其运动状态与瞳孔直径（图2A与图S2C）。所有自发性神经元活动记录均在黑暗且无外界刺激的行为状态下完成（图2B）。
基于动作电位波形特征将 spike-sorted 单元划分为兴奋性神经元与快速放电抑制性神经元后（图2C），我们首先采用线性混合效应模型分析了清醒静息状态下两种基因型小鼠的单细胞放电差异，模型已排除个体动物和记录会话的嵌套随机效应。在确认两种基因型静息状态下的瞳孔直径所指示的觉醒水平无显著差异后（图S2D），我们根据各脑区及神经元类型在跨基因型条件下的放电率分布上下四分位数，将神经元划分为三类活动水平：低活动度（低于25%分位数）、正常活动度（25%-75%分位数，作为参照基准）和高活动度（高于75%分位数），以评估APP基因敲除对这些功能亚群的影响。
结果显示，条件性基因敲除小鼠两个脑区的高活动度兴奋性神经元在清醒静息状态下的放电率均出现选择性降低，表明此类神经元维持自发高活动度的调控机制存在缺陷（图2D；表S2）。皮层抑制性中间神经元（其本身不受基因敲除影响）也观察到类似效应，但海马CA1区的抑制性神经元未出现此现象（表S2）。
图2 APP家族缺失削弱皮层与CA1区在清醒行为状态下单神经元及群体水平的神经动态活动
条件性基因敲除小鼠的运动速度显著高于对照组，尽管运动时间占比无显著差异，这与先前研究结果一致（图2E与图S2E）。鉴于运动行为会调节视觉皮层神经元活动，我们检测了此类行为期间的神经元放电率及其与静息状态放电水平的关系。在皮层与海马CA1区，静息期呈正常及高活动度的兴奋性神经元，其清醒静息状态与运动状态的放电率呈近似线性正相关；而低活动度兴奋性神经元则呈现负相关（图S2F）。线性混合效应模型表明，这两种脑区内正常与高活动度兴奋性神经元的此种关系在基因敲除小鼠中发生改变，且模型中添加运动速度作为主效应并未改善模型拟合度（图S2G）。
为深入分析差异，我们计算了各神经元的放电率调节指数【MI = (运动放电率 - 静息放电率) / (运动放电率 + 静息放电率)】，该指数可标准化运动与静息状态间的绝对放电率差异。静息放电率与调节指数的对比显示，皮层和CA1区的低活动度兴奋性神经元均表现出选择性倾向，即出现大幅相对放电增加（图2F）。这一现象值得关注，因为低活动度神经元被认为在行为过程中支持新信息的编码与整合。随后我们采用线性混合效应模型量化静息放电率分类、运动速度与基因型对调节指数的交互影响（统计学上，引入速度的三阶交互模型优于仅含二阶交互的模型）（表S3）。该分析表明，基因敲除小鼠各脑区的静息低活动度兴奋性神经元均存在一致缺陷：它们无法根据运动速度动态调节放电模式，提示这类神经元对APP家族缺失具有特殊易感性（图2G；表S3）。
最后，我们检测了清醒静息状态下皮层与CA1区的群体水平局部场电位活动，特别关注可能反映基因敲除大脑支持高低频振荡节律能力异常的神经同步性异常。果然，与对照组相比，基因敲除小鼠两个脑区的低频（＜30 Hz）相对局部场电位功率显著降低，而高频功率（＞30 Hz）相应升高（图2H与图S2H；表S4）。综上，数据表明基因敲除小鼠在清醒状态下的自发神经动态活动减弱，低活动度神经元群体数量过多且功能受损，导致静息态神经元活动无法有效适配行为需求。
02.APP家族缺失加剧慢波活动期间的神经元沉默
为深入探究神经元群体低频活动缺陷，研究人员采用低剂量异氟烷可靠诱导出稳健的皮层慢波振荡。这种振荡反映了神经元放电期（UP态）与静默期（DOWN态）的交替，对非快速眼动睡眠中记忆巩固与突触稳态维持至关重要。通过体内双光子钙成像技术对表达GCaMP6f的视觉皮层2/3层神经元（同样由突触素启动子控制）进行观测（图3A），发现慢波活动期间基因敲除小鼠皮层神经元自发活动较对照组受到抑制，并出现功能沉默或不活动神经元比例的显著升高——约70%的记录神经元无法自发产生钙瞬变（图3B–3D）。慢波活动期间神经元活动抑制及沉默/低活动神经元的显著增加，与清醒状态下的双光子钙成像结果一致，表明基因敲除小鼠的正常皮层功能存在广泛而严重的紊乱。
图3 基因敲除小鼠的神经元放电缺陷在慢波活动期间加剧，表现为神经元活动的显著抑制与沉默
在慢波活动期间，研究人员对视觉皮层和海马CA1区进行了双侧Neuropixels记录（图3E），发现基因敲除小鼠皮层及CA1区的神经元活动（主要为兴奋性神经元群体）较对照组显著降低（图3F与图S3A）。为进一步探究其他APP家族成员的独立作用，我们在传统APP单基因敲除小鼠、APLP2单基因敲除小鼠（全细胞类型基因缺失）及野生型对照组中进行了类似实验。结果显示，单个基因敲除小鼠皮层与CA1区兴奋性神经元的平均放电率与野生型无差异（图S3B），表明单一APP家族成员缺失不足以引起神经元动态活动减弱，可能源于家族成员间的功能重叠与代偿。
与清醒状态下的发现一致，慢波活动期间基因敲除小鼠皮层半球内低频（慢波0.1–1 Hz）振荡功率显著降低，而高频（伽马波段30–90 Hz）功率相对升高，且双侧半球间群体皮层活动协调性明显下降（图3G与图S3C）。尽管两种基因型皮层UP态持续时间占比无差异，但基因敲除小鼠的UP态持续时间显著短于对照组（图S3C）。慢波的一个基本特性是作为传播波在皮层中传导，从而促进大范围皮层区域内神经元活动的同步化，这种同步化有助『于海』马等远隔脑区间的信息传递，并将神经元组织成短暂功能集群以支持突触可塑性与认知过程。为此，我们通过快速宽场钙成像技术对表达GCaMP6f的皮层表面进行高分辨率成像，发现基因敲除小鼠不仅存在双侧半球间慢波同步化缺陷，同一半球内的慢波节律也出现显著失调，表明慢波动态存在广泛空间异常，与局部场电位结果一致（图S3D）。
鉴于基因敲除小鼠常出现胼胝体发育不全或缺失，这可能是导致跨半球皮层协调性降低的原因（图3G），我们进一步检验此类结构异常是否影响上述结果。通过对先天缺失胼胝体的BTBR小鼠进行平行实验，发现其跨半球皮层协调性虽显著降低，但皮层神经元放电并未减少（图S3E）。这表明胼胝体异常可能部分导致基因敲除小鼠的跨半球协调性下降，但无法解释其半球内皮层神经元动态的显著缺陷（包括慢波传导异常和单神经元活动降低）。
值得注意的是，基因敲除小鼠皮层中通过功能鉴定的兴奋性神经元数量较对照组显著减少，CA1区亦呈现临界性减少（图3H）。这种减少反映的是功能活跃神经元数量的下降，而非兴奋性细胞总体数量的减少，这与基因敲除小鼠CA1区锥体细胞数量和皮层体积正常的研究结果一致。由于Neuropixels记录无法检测功能沉默及高度低活动的神经元，我们认为记录到的细胞数量减少正表明基因敲除小鼠中沉默/低活动神经元群体的扩增（与双光子成像结果一致）。
03.计算模型与药理学证据提示NMDAR功能不足是基因敲除小鼠功能损害的机制驱动因素
为探究上述功能损害的潜在机制，基于自发神经活动减弱的发现，我们提出谷氨酸能突触传递受损的假说，特别是NMDAR相关功能异常。为此，首先采用包含AMPA受体与NMDA受体的平衡态神经网络数学模型，该模型能同时模拟活动神经元与沉默神经元（电生理方法无法检测）的活动特征。通过对慢波活动期间双光子钙成像数据集（包含功能沉默与活动神经元）进行贝叶斯参数推断，发现模型某一参数在对照组与基因敲除小鼠间可能保持不变，从而通过解析方法得出NMDA受体比例对神经元平均活动特征的依赖性。计算模型结果显示，基因敲除小鼠神经元活动的抑制确实与NMDA受体比例降低相符（图4A与图S4A–S4C）。进一步利用模型推导的NMDA受体比例估算膜电位理论功率谱密度，发现基因敲除小鼠相对低频功率降低、高频功率升高的理论估计值与实验观测一致（图4B与4C），为NMDA受体功能受损假说提供了理论支持。
图4 计算模型提示基因敲除小鼠存在NMDAR功能缺陷
为通过实验验证NMDA受体对自发性神经元活动的作用，研究人员在对照组小鼠中施用非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801（1 mg/kg，腹腔注射），观察其效应。Neuropixels记录显示，给药45分钟后，MK-801对NMDA受体的阻断确实导致视觉皮层和海马CA1区所有已识别细胞/单元的神经元放电显著减少（图5A与5B；表S5）。
此外，在野生型小鼠慢波活动期间，利用红移钙指示剂jRCaMP1b进行双光子钙成像，不仅监测了浅层2/3皮层，还在部分动物中探索了研究较少的第5层。同样观察到给药45分钟后皮层神经元活动的急剧下降，以及这些层级中出现大量沉默神经元（图5C与图S4D；表S5）。这些实验表明，正常动物体内自发性神经元活动部分依赖于完整的NMDA受体功能，而NMDA受体拮抗剂可诱导出与基因敲除小鼠相似的功能异常表型，与理论模型预测一致。
图5 NMDA受体维持体内自发性神经元活动，其功能不足可诱发与APP家族缺失小鼠类似的功能表型
04.NMDA受体缺陷在APP家族缺失条件下显著显现
为验证基因敲除小鼠的NMDA受体是否发生改变，研究人员对皮层及CA1区切片中的突触进行了离体共聚焦成像。通过针对不同受体亚基与突触后标记物PSD95的荧光免疫组化分析，首先检测了NMDA及AMPA受体亚基在突触部位的定位情况。在基因敲除小鼠皮层（与双光子数据集对应的压后皮层与躯体运动区），PSD95阳性点与GluN1亚基（功能性NMDA受体必需组分）共定位的百分比显著降低（图6A与6B）。相比之下，AMPA受体亚基GluA1与GluA2的突触定位在两组间无差异（图S5A）。在基因敲除小鼠内侧CA1区，GluN1的突触定位同样减少，而GluA1与GluA2定位仍与对照组相当（图6C、6D与S5B）。
对皮层树突总长度与树突棘密度的分析显示，虽然2/3层锥体神经元的顶树突与基树突段棘密度出现具有统计学意义的轻微下降，但树突分支模式正常（图S5D与S5E）。这些数据拓展了先前关于CA1锥体神经元基树突与中顶树突段棘密度略降低的发现。综合结果表明，基因敲除小鼠突触NMDA受体的减少可能损害其正常功能。
图6 基因敲除小鼠皮层与CA1区突触GluN1 NMDA受体亚基减少
05.恢复NMDA受体功能可改善APP家族缺失相关的功能与行为缺陷
为验证NMDA受体功能不足是基因敲除小鼠功能与行为损害根源的假说，并探究其是否对药物干预具有更高敏感性，研究人员在慢波活动期间进行双侧Neuropixels记录的同时，施用NMDA受体部分激动剂D-环丝氨酸（DCS，30 mg/kg，腹腔注射）。在基线（给DCS前，T=0）及给药后7、20、45分钟分别记录视觉皮层与海马CA1区兴奋性神经元的放电率，并根据基线放电率将神经元分类（活动等级：低活动度＜0.1 Hz，高活动度＞4 Hz，分别对应慢波-δ频带的下限与上限）。通过线性混合效应模型分析DCS处理对基因敲除小鼠神经元放电率的优先影响，并评估不同神经元活动等级与给药时间点的线性及非线性趋势。
结果显示，在视觉皮层与CA1区，DCS能选择性诱导基因敲除小鼠低活动度兴奋性神经元放电率出现显著非线性增加，且在给药后20分钟达到峰值（图7A与7B；表S6）。意外的是，DCS还增强了基因敲除小鼠皮层多单元活动的跨半球协调性（图S6A），表明其基础缺陷至少部分与神经元动态活动降低相关，而非仅由发育性结构异常引起。DCS在基因敲除小鼠中效果增强，提示正常对照组小鼠的NMDA受体功能已处于饱和状态。值得注意的是，作为独立对照实验，给予基因敲除小鼠AMPA受体正向变构调节剂CX546（20 mg/kg，腹腔注射）未能引发放电率的显著改变（图S6B），表明该反应具有NMDA受体特异性，而非非特异性神经元兴奋性升高所致。
图7 NMDA受体激动改善APP家族缺失相关的神经元功能损害与行为缺陷
最后，研究人员检验了NMDA受体激动是否也能改善基因敲除小鼠的行为缺陷。基于先前在旷场实验中观察到的基因敲除小鼠运动过度活跃和刻板行为增加（此类表型与NMDA受体功能降低相关），我们采用随机盲法交叉试验设计，评估DCS或生理盐水对照给药后的行为表现（图7C与7D）。DCS的部分激动作用将基因敲除小鼠的运动过度活跃降至对照组水平（图7E），效果在给药20分钟后最为显著（即放入场地10分钟后，与功能数据一致）（图7B）。线性混合效应模型分析显示基因型与处理条件存在显著交互作用（表S7），表明DCS处理能特异性减轻基因敲除小鼠的运动过度活跃和过度刻板行为（图7F与7G；表S7）。虽然运动活动与刻板行为间存在显著单调关系，但未受基因型或处理类型的明显调控（图S6C）。这些结果共同证明NMDA受体激动可改善基因敲除小鼠的功能与行为缺陷，进一步支持APP家族缺失导致NMDA受体功能障碍的假说。
三、讨论
神经元自发性活动波动（包括单神经元放电动态和群体水平振荡节律）是完整神经回路的内在属性，对信息处理和脑行为关系至关重要。本研究发现兴奋性神经元中APP家族的缺失导致海马和新皮层区域自发性局部及分布式神经动态出现显著但可逆转的减弱，并伴随行为损伤。我们观察到皮层-海马回路中神经元放电动态严重减弱，低活动/沉默神经元比例增加，且低活动神经元对行为变化（如运动）的灵活响应能力受损——这一神经元亚群的关键特征可能支持行为期间新信息的编码整合，促进学习记忆巩固。单神经元水平的变化与大规模振荡活动异常同步出现，包括低频活动减弱、长程协调性降低以及高频振荡增加。这些发现为先前报道的APP家族缺失导致多领域认知缺陷提供了新视角，表明其机制可能超越以往关注的仅限『于海』马的细微电生理和结构异常。
通过计算建模、共聚焦成像和药理学干预等多重证据，我们发现APP家族成员通过影响突触后NMDA受体共同调控神经元持续活动，这为体外研究中报道的二者物理功能耦合提供了关键体内证据。与我们的数据一致，转染的HEK细胞和神经元中所有三种APP家族成员均与GluN1发生生化相互作用，影响NMDA受体的运输和表面表达，APP减少会降低NMDA受体电流密度和表面水平。值得注意的是，NMDA受体激活本身也会减少APP表面表达并调节其加工过程。虽然NMDA受体以调控慢突触过程与可塑性著称，本研究进一步证明其对支持体内快速自发性神经元活动具有关键作用：正常小鼠中NMDA受体拮抗会导致自发性神经元活动显著受损和神经元沉默增加，完美模拟了基因敲除小鼠的表型。
我们注意到一项利用出生后APP家族三敲除小鼠海马切片的研究发现，电流注射时海马神经元兴奋性增加，这被归因于介导钾电流的Kv7通道表达减少。本研究的RNA-seq分析显示海马区Kv7基因表达降低，但新皮层未见此现象（后者反而出现神经元功能损伤）。这种兴奋性增加似乎与我们的神经元动态减弱发现矛盾，但切片中的海马神经元通常不会表现出完整活体大脑在行为相关状态下的自发性活动模式。此外，既往研究表明体外培养神经元阻断活动48小时后会通过钾电流变化增加对电流注射的敏感性。这些提示切片记录中观察到的兴奋性增高可能是体内神经回路活动抑制的后果，与APP家族敲除后的现象相似。
本研究发现的APP家族缺失导致神经元动态抑制和活动减弱，与APP过表达引起相同回路神经元过度活跃的报道形成反向印证。例如，过表达突变人APP的阿尔茨海默病小鼠模型及早期患者中，均观察到皮层海马回路网络紊乱和自发性活动增加。虽然通常将此归因于Aβ产量增加的下游效应，但过表达野生型人APP或抗BACE切割的突变人APP（不升高Aβ）的研究也报道了神经元过度活跃表型。我们的发现为“APP过表达通过加剧内源性蛋白的生理功能使大脑更易出现网络同步过度活跃”的假说提供了实验支持。最新研究显示AD患者及小鼠模型中APP存在从胞体向胞外位点的细胞重分布，未来研究可探索APP及其同系物是否也会远离突触后位点分布，以及这是否会损害其与NMDA受体的相互作用（AD相关APP突变可能产生差异化影响），进而导致我们观察到的活动抑制现象——这在病理进展期AD大脑中亦有发现。尽管当前AD疾病修饰疗法研发聚焦Aβ，但APP本身在疾病病理进展中的作用仍值得深入探讨。
总之，自APP家族发现25年来，其生理功能一直备受关注。单独敲除APP的研究未能明确其生理作用，因APLP1和APLP2的功能代偿。通过早期发育阶段的条件性三敲除模型，我们揭示了APP家族缺失在细胞、脑区和神经回路水平对『神经系统』完整性及行为的显著影响。其机制至少部分与兴奋性神经元上NMDA受体的突触定位及功能受损相关，且这种效应可通过药物快速逆转。我们的研究为理解APP家族如何调控活体大脑的神经元和回路功能提供了更全面的图景，提示针对该家族治疗AD及相关疾病时需采取精细化策略，以平衡其对神经元持续活动及行为的潜在影响。
01.研究局限性
需注意以下局限：首先，APP家族在胚胎期约E11.5阶段被删除，可能引入不同于出生后或成年期模型的发育效应，但NMDA受体功能增强可改善成体大脑回路和行为表型，表明至少部分缺陷属于功能性和机制可逆性；其次，敲除仅限于兴奋性神经元，抑制性神经元或非神经细胞的潜在贡献尚未评估；第三，虽然结果强烈支持NMDA受体功能减退主导表型，但APP家族缺失下游的其他未检测机制可能共同促成观察到的功能与行为异常。
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