膜过程存在产品收率低和溶剂消耗高的局限性，这阻碍了其在制药和精细化工行业中的广泛应用。在本工作中，作者提出了一种采用两阶段级联配置与吸附式溶剂回收单元相结合的高效纯化方法，解决了这两个局限性。该过程已在使用有机溶剂纳滤（OSN）从基因毒性杂质（GTI）中纯化活性药物成分（API）方面得到了验证。所选的研究模型系统包括红霉素大环内酯类抗生素（Roxi），其中4-二甲氨基吡啶（DMAP）和乙基对甲苯磺酸酯（EtTS）分别作为API和GTI。通过实施两阶段级联配置用于膜透析过滤，过程收率从58%提高到95%，同时在最终溶液中保持小于5ppm的GTI。通过这种收率提升，膜过程已从一种不可行的工艺转变为与其他传统工艺相比极具竞争力的单元操作。通过同时去除不同化学类别的两种GTI，展示了尺寸排阻膜与其他分离技术相比的优势。此外，使用活性炭作为非选择性吸附剂对溶剂回收步骤进行了评估，并证明可以从渗透液中回收纯净溶剂。考虑到溶剂、活性炭和废物处理的成本，得出70%的溶剂回收是成本最优的结论。在绿色指标如成本、质量强度、溶剂强度和能耗方面，对传统的单阶段透析（SSD）和两阶段透析（TSD）配置进行了比较。计算结果表明，实施TSD根据批次规模可以实现高达92%的成本节省，同时将质量和溶剂强度降低高达73%。此外，对吸附式溶剂回收的优势进行了评估，与蒸馏相比，可实现高达96%的能耗降低和70%的二氧化碳足迹减少。
一、引言
开发可持续和绿色的工艺已成为制药和精细化工行业的重要优先事项，以应对监管机构对环境影响日益增长的关注。同时，从活性药物成分（API）反应后混合物中去除基因毒性杂质（GTIs）也因其对健康的不利影响而受到越来越多的关注。严格的药品法规要求杂质水平低至几ppm。众所周知，下游分离过程占总制造成本的80%。随着利润空间的不断缩小，通过过程强化（PI）来降低成本和环境影响的需求非常迫切。PI是指在工艺和设备设计中应用一系列创新原则，以实现过程效率、运营成本、质量和废物方面的显著效益。作为有效的PI工具，膜工程已被公认为提供绿色过程工程的核心技术之一。
传统的API纯化分离单元操作，如重结晶、闪蒸色谱和吸附，在文献中已有详细描述。最近出现的技术，如有机溶剂纳滤（OSN）和分子印迹聚合物，以及它们的协同组合，也被建议用于GTI的去除。
尽管纳滤（NF）膜已广泛应用于水软化和废水处理，但聚合物膜在有机溶剂和化学物质中存在稳定性、降解、老化和塑化问题。OSN膜现在提供了更高的化学稳定性，不仅对有机溶剂，而且对极端pH条件也是如此。此外，还可以根据特定的分离要求调整膜的分离性能。此外，OSN的独特优势在于它可以在环境温度下进行分子分离。这一优势使得许多热敏化合物（API和催化剂）可以在温和条件下进行纯化。它是一项经过验证的技术，已有许多实验室规模和中试规模的应用报道，涉及溶剂回收、催化剂回收、肽和寡核苷酸合成、API纯化等。最近一篇关于OSN的综述文章详细描述了该技术的一般方面。
鉴于OSN的诸多优势，其在制药和精细化工行业开发更绿色、更经济的工艺方面具有巨大潜力。事实上，膜过程已被美国化学会绿色化学研究所制药圆桌会议选为十大绿色工程研究领域之一，并提出了几种使用膜的绿色指标，如生产力与尺寸（PS）比和模块化，以促进数据的收集和比较。例如，研究表明，膜可以显著提高反应转化率，同时减少催化剂用量，并减少氢气生产的工厂规模。此外，膜已成功应用于结晶过程，以提高控制和效率。
尽管有这些潜力，膜过程在制药行业的接受上仍面临困难，如：（1）性能预测困难，导致需要广泛筛选膜以找到合适的膜；（2）与传统操作相比，关于性能和适用性的文献整理不够有效；（3）分离性能不足，导致产品收率和/或纯度不可接受；（4）溶剂消耗量大。在上述原因中，后两者是限制基于OSN的膜过程在制药制造中广泛实施的主要原因。
OSN膜在100–2000 g/mol的纳滤范围内分离溶质，介于反渗透（致密膜）和超滤范围（微孔）之间。在这个范围内，分离机制尚未完全阐明。溶质大小与相应的截留率之间存在强相关性，较大的溶质比小溶质更容易被截留。但仅靠大小参数无法令人满意地预测膜性能，其他因素如溶质电荷、溶剂-膜和溶剂-溶质相互作用已被证明会影响传输。
为了以高收率和纯度分离溶质，需要接近100%的截留率。然而，通常很难获得足够清晰的分离来分离两种或更多溶质。此外，使用膜分离溶质时，需要大量的溶剂才能达到所需的纯度。
为了成为一个多功能的过程并广泛适用，膜必须在过程开发阶段提供更多的灵活性。对于大多数膜过程开发，筛选“合适的”膜是瓶颈阶段，因为膜性能不易预测，每个应用都有特定的分离要求。因此，需要筛选大量膜。这一步不仅耗时，而且通常难以与重结晶和闪蒸色谱等传统过程实现竞争性分离。因此，减少或消除初始膜筛选阶段至关重要，因为将产品推向市场超过30%的成本来自过程开发。
许多膜研究小组致力于开发具有更高渗透性和更清晰分子分离的膜，例如使用固有微孔性聚合物（PIM）、混合基质膜（MMM）和石墨烯膜。Vankelecom等人使用高通量方法的有趣工作展示了一种系统性方法来实现这些目标。尽管膜的渗透性随时间显著提高，但膜的分离能力并没有得到太多改善。这种分离性能的缺乏在理论上是有根据的，因为Bowen & Welfoot孔流传输模型预测即使孔径均匀，分离能力也很差。
图1展示了在纳滤范围内具有均匀孔径的膜的预测膜截留曲线。还显示了一个“理想”截留曲线以供比较。可以看出，即使孔径完全控制得很好，也很难高效地将产品与杂质分离。随着膜孔径的增加，截留曲线并没有沿着x轴向上移动并保持其形状，而是向更高的分子量“模糊”。这种模糊的截留曲线，而不是理想的截留曲线，是图1中模拟的截留曲线的典型特征。
图1. 模拟的膜截留率与分子大小和近似分子量的关系图，适用于具有均匀孔径（rp）的膜。即使孔径完全均匀为1.5纳米，也很难高效地将产品与杂质分离。
当使用图1中所示截留曲线的膜进行产品纯化时，由于产品截留率过低，获得的收率通常是不可行的。关于产品截留对收率的影响，将在结果与讨论部分进一步详细讨论。
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寻找每个应用的“合适”膜的替代方法是从工程角度解决分离挑战。我们试图通过重新配置膜过程来实现期望的结果，即使用已经可用的膜，采用膜级联，减少初始筛选阶段的时间。膜级联的潜力和优势早已被认识到；然而，到目前为止，诸如控制困难等几个实施挑战已经构成了障碍，很少有实验数据被报道。
最近，我们的研究小组提出了一种新的膜级联配置，克服了以前的实施挑战。在此，我们报告了一种OSN膜级联在工业应用中的潜力：从API中去除GTIs。采用两阶段膜级联配置而不是单阶段透析，可显著提高API收率，而不降低其纯度。此外，由于该过程提供了更多的多功能性并缓冲了膜性能，因此大大减少了初始膜筛选时间，甚至可能完全消除。此外，本研究还解决了膜纯化的第二个主要挑战，即其大量的溶剂消耗。为了符合API质量保证的高标准，需要实现超低的GTI水平，这需要大量的溶剂。为了最小化溶剂消耗，即减少环境影响并提高可持续性，将一个以活性炭为特征的吸附单元集成到过程中。研究了活性炭-GTI系统的吸附等温线，以确定等温线行为和最佳的渗透液与活性炭比例，用于溶剂回收。
为了批判性地评估所提出的配置，评估了过程经济性以及传统的绿色指标，如质量和溶剂强度。此外，还详细比较了吸附和蒸馏单元操作的能耗和碳足迹。作者认为，这种过程配置的简单性和多功能性将促进膜在以前在经济和可持续性方面不够有竞争力的行业的应用。
二、结果与讨论
使用膜进行溶质的分离，通常是从产品中分离杂质，通常采用恒定体积透析（CVD）过程。CVD过程以半间歇方式进行，将进料溶液在压力下与膜接触，杂质从系统中连续去除以获得纯产品，反之亦然（见实验部分）。随着纯化过程的进行，通过向系统中添加纯溶剂以补偿由于渗透而造成的体积损失，保持系统体积恒定，因此得名为恒定体积透析。通常以系统体积的溶剂渗透量（透析体积数）来表征该系统，该参数被用作类似时间的参数（见附录A的过程建模）。GTIs的分子量（<200 Da）和APIs（>500 Da）分别落在纳滤分子量范围内。因此，GTIs通过膜被推出，而APIs被保留，使OSN透析成为API纯化的有前途的平台。
膜主要基于分子大小进行分离的独特能力，在API纯化中具有特殊优势，因为在粗API混合物中存在两种不同类别的GTIs是常见的，而使用传统技术通常需要多个单元操作来分别去除它们。在本工作中，我们利用这一优势，在单次膜透析中同时去除两种不同化学类别的GTIs（DMAP——芳胺，和EtTS——芳基磺酸盐）（图2）。
图2. 模型化合物的化学结构：红霉素（Roxi）API，乙基对甲苯磺酸酯（EtTS）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）GTI杂质。
为了开发该过程，首先选择合适的膜，并在不同的跨膜压力下进行测试，随后进行单阶段透析和两阶段级联透析实验。此外，还评估了活性炭对测试GTIs的有效性。为了测试过程性能，采用了实际工业浓度：API为10 kg/m³，每个GTI为
1 kg/m³（1000 ppm）。所有过程均重复两次，图中的误差条显示了相应的标准偏差。如果GTI水平低于其检测限（LOD），则认为回收的溶剂是纯净的。
2.1 膜选择与单阶段透析（SSD）
为了确定适合API纯化的膜，对溶解在甲醇中的聚苯并咪唑（PBI）OSN膜进行了测试。然而，由于溶质截留率是通量的函数，因此在不同的跨膜压力下测量了截留率。表1显示了在不同压力下获得的溶质截留率和通量。
表1. 在不同跨膜压力下测量的截留率和通量数据
表1显示，所选膜在API和GTIs之间的截留率存在很大差异，其中API被膜高度截留，而GTIs则容易通过膜。还可以看出，API截留率随压力的变化不大；然而，GTIs的截留率取决于跨膜压力，最高可达35%的差异。通常，表1中所示的94%的API截留率不足以在纯化后获得高收率，因此需要进一步进行膜筛选。然而，为了展示所提出配置的优势，并证明不需要进行繁琐的膜筛选期，选择了该膜来测试级联配置的影响。获得的单阶段透析（SSD）数据如图3所示。
图3总结了使用PBI膜的SSD系统的归一化浓度曲线。所有物种的质量平衡均在4%到6%之间。API和GTIs的浓度曲线与使用表1中的截留值模拟的模型预测非常接近（见附录A的过程建模）。可以看出，即使截留率达到中等偏高的94%，在10个透析体积后，API的收率仅为58%。鉴于API是高价值产品，这种损失在工业中是不可接受的。除了过程收率之外，由于具有相似的分子量（分别为200和122 g/mol），两种GTIs的截留率相似。正如预期的那样，它们以几乎相同的速率被去除，最终GTI浓度降低到低于5 ppm，满足了典型的10 ppm目标水平。尽管收率较低，但膜过程相对于基于亲和力的纯化技术（例如树脂、色谱）的优势在该系统中得到了明确展示：可以同时去除不同化学类别的GTIs；通常基于亲和力的纯化需要针对每种杂质化学类别使用特定的选择性试剂。然而，低API收率使得该制造过程在经济和可持续性方面不可行。为了解决这一低收率挑战，人们可能会进行繁琐的筛选期以寻找更紧密的膜。然而，这会导致更高的GTI截留率，从而需要更多的透析体积。此外，除了不同类型的商业OSN膜的可用性有限之外，通常很难找到满足过程需求的合适膜。作为一种替代方法，评估了两阶段透析（TSD）配置。
图3. 使用PBI膜的单阶段透析（SSD）归一化浓度曲线。两种GTIs几乎以相同的速率被去除。在10个透析体积后，最终GTI纯度低于5 ppm，最终API收率为58%。
2.2 两阶段透析（TSD）与单阶段透析（SSD）的比较
研究表明，为了使用级联配置实现高收率，必须仔细控制回流比，其定义为第二阶段的截留液（FR2）与进入第二阶段的进料（FP1）的比值（见实验部分）。根据所选的回流比，收率的差异可达两倍。高效控制膜级联是实现高收率的关键，因为控制不佳的系统甚至可能比单阶段性能更差。经过基于表1中的截留数据的彻底预测模拟后，选择了最佳操作条件并加以实施（见实验部分）。TSD的结果如图4所示。所有物种的质量平衡均在1%到5%之间。
图4. 使用PBI膜的两阶段透析（TSD）归一化浓度曲线。回流比（rC）设定为0.5。在10个透析体积后，GTI浓度再次降低到低于5 ppm，最终API收率达到95%，与SSD的58%收率相比有了显著提高。
图4清楚地显示了API最终收率的显著提高，从58%提高到95%，而没有降低最终纯度。通过引入第二阶段并将回流比设定为0.5（rC = 0.5），通过膜的实际API损失显著减少，正如过程模型所预测的（附录A）。API的总截留率（两个阶段的综合截留率）从SSD的94%提高到TSD的99.5%。另一方面，尽管GTIs的总截留率从SSD的15%提高到TSD的25%，但GTI通过膜的速率仍然很高，符合模型预测。因此，与SSD相同的10个透析体积的渗透允许达到10 ppm的目标杂质水平。更准确地说，GTI水平再次降低到低于5 ppm，证明了两阶段膜级联配置的有效性。
研究表明，所提出的膜级联配置有效地解决了单阶段膜过程的分离限制。尽管本研究使用了一组非商业PBI膜，但商业聚酰亚胺膜也已显示出优异的API纯化性能，可以应用于所提出的系统。此外，需要强调的是，所提出的过程不仅限于聚合物膜和API纯化应用，还可以应用于其他类型的膜（陶瓷膜、碳膜等）和其他应用（催化剂回收、膜反应器、炼油行业等）。所提出级联配置的本质在于其简单性和多功能性。此外，该过程非常直接，易于实施和控制。此外，该系统可以很容易地建模，所需的唯一输入参数是膜的渗透性和溶质截留率（附录A）。例如，根据产品截留率，可以预测从SSD到TSD的过程收率提高，如图5所示。
图5清楚地展示了通过实施本工作中提出的TSD系统实现的潜在收率提高。例如，当产品的膜截留率为85%时，SSD在10个透析体积后仅达到22%的收率。然而，当应用TSD配置时，收率提高到80%，接近4倍的提高。尽管收率的提高是显著的，但80%的收率对于高价值产品来说仍然不满意。然而，当产品的截留率为98%时，收率从81%提高到99.6%，在10个透析体积后。这种收率提高的意义不应被低估。这种收率差异无疑将膜过程从“不可行”的状态转变为经济上可持续且可行的过程，并使其与其他传统过程高度竞争。因此，与SSD配置相比，TSD配置提供了显著的改进。此外，只要杂质的截留率低于50%，就可以证明最终产品纯度不会受到影响。大多数GTIs在常见的纳滤膜上的截留率低于50%，这使得TSD配置成为API纯化的有竞争力的平台。
图5. 在10个透析体积后，不同产品截留率的预测收率提高。TSD配置实现了显著的收率提高，克服了SSD中固有的膜限制，只要产品截留率低于99%。只要产品截留率高于90%，该过程就承诺高产品收率，使该过程与其他传统单元操作具有竞争力。
可以将系统扩展到三阶段或四阶段配置，这将进一步提高收率，模型也可以推广。然而，杂质的截留率增加大多超过了收率的增加，系统需要更高的透析体积。因此，在扩展级联系统之前，必须仔细评估额外的资本成本以及操作复杂性。
解决了收率挑战后，该过程为与其他单元操作的集成开辟了新的机会。由于系统的最终渗透废液主要含有GTIs，因此可以利用溶剂回收的可能性。因此，评估了活性炭对溶剂回收的吸附效果。
2.3 溶剂回收——吸附等温线和可行性评估
活性炭是一种广泛使用的吸附剂，由于其高比表面积，具有很高的吸附能力。它已被应用于API纯化，作为API重结晶过程的一部分，但由于API和GTI之间的选择性较差，导致API损失相对较高。以前曾报道过将膜与不同吸附剂结合使用，得出的主要障碍是API在膜阶段的损失。对于TSD配置，可以利用活性炭在低浓度下对GTIs的高吸附能力进行溶剂回收，因为TSD系统的渗透液主要只含有GTIs，几乎没有API。
为了确定最佳的渗透液与活性炭比例，首先通过传统的等温线实验对活性炭进行了表征。吸附等温线通常使用以下方程描述：
\[ q_e = \frac{(C_o - C_e) V}{m} \]
其中，\( q_e \) 表示吸附剂在平衡时吸附的吸附物量（mg/g），\( C_o \) 和 \( C_e \) 分别表示吸附物的初始浓度（mg/dm³）和平衡浓度（mg/dm³），\( V \) 表示溶液体积（dm³），\( m \) 是吸附剂的质量（g）。
图6. 在21°C下，活性炭在甲醇中对GTIs的吸附等温线的对数-对数图。Freundlich等温线很好地描述了两个GTIs的吸附行为。
图6显示了两个GTIs的吸附等温线。可以看出，当在对数 \( q_e \) 与对数 \( C_e \) 的尺度上绘制等温线数据时，可以得到线性关系，表明该系统遵循Freundlich等温线，描述如下：
\[ q_e = K_F C_e^{1/n} \]
其中，\( K_F \) 和 \( n \) 是经验常数，分别表示吸附
容量和吸附强度。
Freundlich等温线专门用于描述活性炭上的吸附，其中首先占据较强的结合位点，随后吸附能量呈指数下降，直到所有位点都被占据。从图6可以看出，EtTS的 \( K_F \) 值低于DMAP，表明EtTS的吸附强度弱于DMAP。
此时，必须清楚地说明关于溶剂回收实验的两个重要观点。首先，由于目标是完全吸附GTIs，且吸附动力学不在本研究范围内，因此没有考虑两种GTIs之间对吸附位点的竞争。因此，简单的Freundlich模型足以描述该系统。其次，实际的溶剂回收实验是以间歇方式进行的，而不是连续进行，以评估吸附溶剂回收的可行性。从TSD实验中分别收集每个离散的透析体积，并加入必要的活性炭量，搅拌直至所有GTIs被吸附到低于检测限（LOD）的水平（请参见实验部分的计算）。
图7A显示了每个透析体积的渗透浓度以及相应的活性炭用量（累积），图7B展示了典型的活性炭吸附效果。
图7. （A）在吸附前每个透析体积的GTI渗透浓度以及相应的活性炭用量（累积）。大约90%的GTI在前三个透析体积中渗透，需要超过70%的总活性炭。回收最后一个透析体积所需的活性炭量最少。这一趋势清楚地表明了优化的潜力。（B）典型的活性炭吸附效果。箭头显示了初始渗透GTI含量通过溶剂回收减少的程度。
图7B表明，GTI对活性炭的吸附使得渗透液得以回收，通过紫外-高效液相色谱（UV-HPLC）检测，两种GTIs的浓度均低于检测限，即DMAP和EtTS分别为1和3 ppm。此外，在GTI吸附后，上清液中未检测到API。回收溶剂的纯度使其可以重新用于制造过程。
正如预期的那样，从TSD透析数据（图4）可以看出，图7A显示大约90%的GTIs在前三个透析体积中通过膜。在第三个透析体积之后，剩余10%的GTIs以较慢的速率通过。图7A还表明，超过70%的活性炭用于前三个体积，而回收最后一个透析体积所需的活性炭量最少。这一趋势清楚地表明了优化的潜力。因此，进行了经济分析，以成本（0.36英镑💷/kg）、活性炭（6英镑💷/kg）和废物处理（0.42英镑💷/kg）为依据，优化溶剂回收量，如图8所示。将使用过的活性炭和未处理的溶剂分别视为固体废物和溶剂废物。
图8. 溶剂回收的经济收益与溶剂回收百分比的关系图显示了溶剂回收的最优值。计算基于溶剂、活性炭和废物处理的成本。
图8表明，溶剂回收的相对收益在70%溶剂回收时达到最大值。然后，从最大值开始，回收最后30%的溶剂的相对收益减少，这代表了前三个透析体积。从这一点开始，活性炭和废物处理的成本超过了从回收溶剂中获得的边际收益。此外，由于最后30%的活性炭产生的固体废物迅速增加（在下一节中讨论）。尽管如此，从经济角度来看，回收100%的溶剂比不回收溶剂更有利，因为活性炭的成本相当便宜。此外，最优值很容易受到溶剂和活性炭成本的影响。除了这个具体例子之外，大多数API纯化透析都显示出类似的渗透浓度曲线，在前三个透析体积中去除了90%的杂质。因此，预计实施吸附溶剂回收单元时，溶剂回收的最优值通常在70%到80%之间。然而，预计在考虑其他因素（例如处理、资本成本和绿色性）时，将优先选择100%的溶剂回收。
2.4 经济和绿色指标分析
实施两阶段透析过程并配备溶剂回收单元，为API纯化提供了重要的过程强化。为了更详细地评估所提出的过程，本文描述的三个过程——单阶段透析（SSD）、两阶段透析（TSD）以及配备溶剂回收的两阶段透析（TSD + SR）——在成本、质量和溶剂强度、能耗以及CO₂排放等关键过程指标方面进行了比较。
正如前一节简要提到的，API的成本差异很大，根据API的强度、剂量、生产规模和类型，其价格范围从每公斤100英镑💷到10万英镑💷不等。虽然从溶剂回收中获得的经济收益主要取决于API生产的规模，但其减少过程整体环境影响的能力主要与所使用的溶剂和回收的溶剂量有关。因此，为了进行合理的比较，这三个过程在不同的API价格下进行了比较。此外，为了比较吸附法和蒸馏法用于溶剂回收，能耗和CO₂强度在70%溶剂回收时进行了比较。
图9总结了在不同API价格下成本降低的幅度。计算中考虑的参数包括API损失、溶剂、活性炭、膜模块和废物处理的成本。
图9. （左）单阶段透析（SSD）和两阶段透析（TSD）的单位API纯化总成本。计算包括API损失、溶剂、膜、活性炭和废物处理的成本。（右）与SSD相比，通过实施TSD和TSD加70%溶剂回收实现的API纯化成本降低的总结。当API成本高时，成本降低最为显著。随着API成本的降低，TSD和TSD + SR之间的差异变得显著。请参考在线版本以解决条形图的颜色编码。
图9清楚地表明，当实施TSD过程时，分离成本显著降低。当API价格为每公斤10万英镑💷时，成本降低可高达92%。随着API价格的降低，成本降低幅度也相应减少。因此，成本降低的主要因素来自于API损失。由于SSD的收率仅为58%，而TSD的收率为95%，TSD中API的损失显著减少，从而提高了分离的经济性。此外，TSD + SR总是优于TSD。从图9可以看出，随着API价格的降低，TSD和TSD + SR之间的差距逐渐扩大。这一趋势的出现是因为，随着API价格的降低，溶剂和废物处理的成本相对于API损失变得更加显著，而回收70%的溶剂对过程经济性有显著贡献。在所有情况下，TSD + SR与传统的SSD相比都能实现成本节约，主要通过提高API的过程收率和减少溶剂消耗来实现。
除了分离成本之外，从绿色工程的角度来看，实施溶剂回收单元还带来了额外的优势。质量和溶剂强度是描述特定过程的两个最常用的绿色指标。由于其固有的简单性，它们被广泛应用于比较不同过程。它们的定义如下：
质量强度（MI）= \(\frac{\text{除水以外所有材料的质量（kg）}}{\text{产品质量（kg）}}\)
溶剂强度（SI）= \(\frac{\text{除水以外所有溶剂的质量（kg）}}{\text{产品质量（kg）}}\)
质量强度比（MIR）= \(\frac{\text{MI}_1}{\text{MI}_2}\)
其中，MI₁和MI₂是用于比较的两个不同过程的质量强度。质量强度比小于1意味着MI₁过程更优，反之亦然。
图10. 质量强度（MI）比较。MI的大部分分数来自溶剂使用。在所有情况下，TSD的质量强度均低于SSD。
图10的结果显示了几个有趣的趋势。首先，与SSD相比，TSD和TSD + SR明显实现了更好的MI。没有溶剂回收的TSD实现了8%的MI降低，而TSD + 70%SR和TSD + 100%SR分别实现了70%和84%的MI降低。需要强调的是，TSD的整体系统体积（包括第一阶段和第二阶段）实际上高于SSD（仅包括第一阶段），这意味着对于TSD来说，每个给定的透析体积产生的废溶剂更多。然而，可以看出，由于TSD实现了更高的收率，与SSD相比，允许更低的总体溶剂消耗，因此实际的MI更低。其次，从图10可以看出，溶剂消耗占MI的大部分。如前所述，这种高溶剂消耗是膜透析过程的主要挑战，对于没有SR的SSD和TSD，溶剂占计算MI的99.9%以上。因此，当实施溶剂回收时，可以观察到MI的显著降低，使过程更加绿色和可持续。此外，对于TSD + SR，溶剂分数较低，因为活性炭吸附剂的质量对MI有贡献。计算出的TSD + 70%SR和TSD + 100%SR的质量强度比分别为0.29和0.16，大约提高了4倍。最后，回收最后30%的溶剂的收益相对较小，因为固体废物对溶剂回收量的影响显著。然而，溶剂回收量取决于应用类型，因此应在溶剂回收、活性炭消耗和过程操作之间取得合理的平衡。
本研究中获得的MI值与文献中报道的其他膜透析MI值非常吻合。此外，将本工作中获得的MI值与七家主要制药公司关于各种过程和单元操作的MI数据进行比较也很有趣。2007年的汇总数据显示，开发管道中药物制造过程的最大、最小和中位MI值分别为887、23和120。在MI方面，没有溶剂回收的膜过程（SSD和TSD）并不具有很强的竞争力。然而，一旦实施溶剂回收单元，过程MI就落在该范围内，尽管高于中位值。这一趋势清楚地表明，为了使膜透析单元从绿色工程的角度与其他传统过程竞争，必须实施溶剂回收单元。然而，需要强调的是，MI值可能会根据操作浓度范围而显著变化。在本研究中，我们使用了10 kg/m³的API浓度，但使用高达100 kg/m³的浓度也很常见，这将使MI降低一个数量级。
透析。通过向系统中加入与渗透量相同的纯溶剂量来保持系统恒定体积。在不同时间取渗透液和截留液样本进行HPLC分析。然后使用以下方程计算红霉素的质量收率：
收率（%）= \(\frac{\text{最终红霉素质量}}{\text{初始红霉素质量}} \times 100\)
4.5 两阶段透析
使用图12所示的配置，以0.5的回流比（rC = 0.5）进行两次两阶段透析。在连接第二膜池之前，将第一阶段膜与测试溶液平衡，同时将渗透液循环回进料罐，直到达到稳态。一旦渗透液和截留液中的浓度保持恒定，第一阶段的渗透液直接送入第二池（最初装有纯溶剂），如图12所示。为了控制回流比（rC），第一阶段和第二阶段的跨膜压力分别设定为15和5 bar。
rC = \(\frac{F_3}{F_1}\)
rC是一个半独立变量，可以通过控制第二阶段截留侧的背压阀来调节流量。在不同时间间隔取渗透液和截留液样本进行HPLC分析。
4.6 活性炭等温线测定和溶剂回收
为了获得活性炭吸附等温线数据，首先准备了0.5 dm³的溶液，其中每种GTI（DMAP和EtTS）的浓度为500 ppm。将溶液分成五个0.1 dm³的溶液，并分别加入以下量的活性炭：1 g、5 g、10 g、25 g和40 g。每个溶液在21 ± 0.5°C下剧烈搅拌，每隔一段时间（4-20小时）取样以确认达到平衡。
从渗透液中回收纯溶剂所需的活性炭量可以通过将两个等温线方程等同起来计算：
\[ q_e = \frac{(C_o - C_e) V}{m} = K_F C_e^{1/n} \]
解出“m”并积分适当的边界条件，得到所需的活性炭量：
\[ m = \frac{(C_o - C_e) V}{K_F C_e^{1/n}} \]
其中，m表示吸附溶液中所有GTIs所需的活性炭总量（kg）。基于EtTS等温线而不是两种GTI等温线的总和进行计算。这是因为与DMAP相比，EtTS的吸附强度较弱，当EtTS完全被吸附时，DMAP也已完全被吸附。需要注意的是，C_e取为检测限（DMAP为1 ppm，EtTS为3 ppm），而不是零，因此m计算为有限值。
为了从渗透液中回收纯溶剂，分别收集每个透析体积（0.3 dm³），并加入计算量的活性炭。每个溶液在21 ± 0.5°C下剧烈搅拌，每隔一段时间（4-20小时）取样，直到上清液中不再检测到GTIs。回收的溶剂未在相同实验中重复使用。
4.7 分析方法
所有样本均通过高效液相色谱（HPLC）进行分析，使用的是配备紫外检测器和Varian 385-LC蒸发光散射检测器（ELSD）的Agilent 1100系列系统。泵的流速设定为1 mL/min，注射体积为30 µL，柱温为30°C，安装了ACE C18反相柱。该柱用甲醇和水的梯度洗脱，其中用水缓冲5 mM乙酸二乙胺，pH 6.5。紫外波长设定为260 nm，蒸发温度设定为40°C，雾化温度为55°C，氮气流速为1.5 SLM。使用ELSD为红霉素制作校准曲线，使用紫外检测为DMAP和EtTS制作校准曲线。
图12所示的单阶段透析系统可以通过对系统进行质量平衡来建模。假设系统以恒定体积运行且完全混合：
\[ \frac{dC_{R,i}}{dt} = \frac{F C_{P,i}}{V} = \frac{J_v A C_{P,i}}{V} \]
图12.
其中，V（dm³）是整个系统体积，F是渗透流量（dm³/h），Jv（dm³/m²h）是膜通量，A（m²）是膜面积，CR,i和CP,i（g/dm³）分别是截留液和渗透液中物种i的浓度。
定义物种i的观察截留率为：
\[ R_{obs} = 1 - \frac{C_{P,i}}{C_{R,i}} \]
将方程（A2）代入方程（A1）得到：
\[ \frac{dC_{R,i}}{dt} = - \frac{J_v A C_{R,i} (1 - R_{obs})}{V} \]
这个方程可以数值求解或解析求解。当解析积分并应用适当的边界条件时，得到以下方程：
\[ \frac{C_{R,i}}{C_{R,i,0}} = \exp \left( - \frac{J_v A t}{V} (1 - R_{obs}) \right) = \exp \left[ \text{透析体积} \times (1 - R_{obs}) \right] \]
其中，透析体积表示相对于初始系统体积收集的渗透液体积。这个有用的类似时间的无量纲参数允许比较不同的透析系统。
类似的分析可以使用MATLAB数值求解两阶段透析。由于两个阶段是相互连接的，可以为第一阶段和第二阶段中的物种i和j写出总共四个常微分方程。
\[ \frac{dC_{R1,i}}{dt} = \frac{1}{V_1} \left[ F_1 C_{R1,i} (1 - R_{1,i}) + F_3 C_{R2,i} \right] \]
\[ \frac{dC_{R2,i}}{dt} = \frac{1}{V_2} \left[ F_1 C_{R1,i} (1 - R_{1,i}) - F_2 C_{R2,i} (1 - R_{2,i}) - F_3 C_{R2,i} \right] \]
\[ \frac{dC_{R1,j}}{dt} = \frac{1}{V_1} \left[ F_1 C_{R1,j} (1 - R_{1,j}) + F_3 C_{R2,j} \right] \]
\[ \frac{dC_{R2,j}}{dt} = \frac{1}{V_2} \left[ F_1 C_{R1,j} (1 - R_{1,j}) - F_2 C_{R2,j} (1 - R_{2,j}) - F_3 C_{R2,j} \right] \]
其中，V1是进料罐加上第一阶段的体积，V2是第二阶段的体积，Fi（等于JvA）是图12中所示的流量。所有过程建模均在MATLAB中完成。
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