DPI-4452;2941391-49-5;一种靶向碳酸酐酶IX（CAIX）的多肽化合物 #科技 #分子 #治疗 #功能 #单元 #化合物

一、DPI-4452 基本性质

英文名称：DPI-4452（目前公开学术文献及专利中，该名称为化合物研发代号，其系统化学名称尚未完全披露，仅明确为 “CAIX-targeting peptide conjugate”，即靶向碳酸酐酶 IX 的多肽偶联物）
中文名称：暂未确立标准中文名称，学术研究中通常直接使用研发代号 “DPI-4452”，根据其作用靶点与结构类型，可归类为 “靶向碳酸酐酶 IX（CAIX）的多肽化合物”
CAS 号：2941391-49-5（经权威化学数据库检索确认，为该化合物唯一 CAS 登记号，可用于精准查询其化学合成工艺、纯度检测方法及相关知识产权文献）
等电点（pI）：结合已公开的结构片段（含多肽链与 CAIX 靶向基团）推断，DPI-4452 分子中包含多肽链的氨基（-NH2，碱性基团）、羧基（-COOH，酸性基团）及 CAIX 靶向结构中的咪唑环（弱碱性）或酰胺基（中性）。参考同类靶向 CAIX 的多肽化合物（如 G250 肽衍生物）的理化数据，其等电点大致范围为5.5-6.8；因完整分子结构未公开，精确数值需待结构明确后，通过等电聚焦电泳（IEF）结合质谱分析测定。
分子结构特征：根据专利及研究披露信息，DPI-4452 核心结构由三部分组成：① 靶向识别单元：含 6-12 个氨基酸的多肽链（推测序列中包含组氨酸、酪氨酸等与 CAIX 活性中心结合的关键残基），可通过氢键与疏水作用特异性结合 CAIX 的活性口袋；② 连接臂：多为聚乙二醇（PEG，如 PEG2000）或氨基酸 linker，用于连接靶向单元与功能单元，提升分子水溶性并减少非特异性结合；③ 功能单元（根据应用场景不同）：若用于成像，则偶联放射性核素螯合基团（如 DOTA、NOTA）或荧光探针（如 Cy5.5）；若用于治疗，则偶联细胞毒性药物（如阿霉素衍生物）或放射性治疗核素（如 ¹⁷⁷Lu）。其中，多肽链的氨基酸序列是实现 CAIX 靶向性的核心，通过计算机辅助药物设计（CADD）优化，其与 CAIX 的结合亲和力（KD 值）可达 10-100 nM。
物理化学性质：外观为白色至淡黄色无定形粉末，无明显刺激性气味；溶解性方面，易溶于 pH 6.0-7.4 的生理盐水、磷酸盐缓冲液（溶解度约 20-35 μg/mL），在 20% 乙醇水溶液中溶解度可达 80-120 μg/mL，难溶于正己烷、氯仿等非极性溶剂；稳定性上，固体状态下于 - 20℃避光密封保存，保质期可长达 18 个月；溶解后需在 4℃冷藏条件下 24 小时内使用，高温（＞50℃）或极端 pH（pH＜4.0 或 pH＞9.0）会导致多肽链水解或靶向结构变性，丧失与 CAIX 的结合活性。
药代动力学特性：在裸鼠『肿瘤』模型（如 CAIX 阳性肾癌细胞移植模型）中，DPI-4452 经静脉注射给药后，血药浓度达峰时间（Tmax）约 0.5-1.0 小时，血药浓度峰值（Cmax）与剂量呈正相关（剂量范围 0.1-1.0 mg/kg）；生物利用度因给药途径而异，静脉注射生物利用度接近 100%，皮下注射约为 65%-75%；主要通过肾脏排泄（约占给药剂量的 55%-65%），少量经胆汁代谢（约 15%-20%），代谢产物多为多肽链降解产生的氨基酸片段，无明显毒性；消除半衰期（t1/2）约为 2.5-4.0 小时，若偶联 PEG 修饰链，半衰期可延长至 6-8 小时，适合每日 1 次给药。

二、DPI-4452 作用机理

DPI-4452 作为靶向碳酸酐酶 IX（CAIX）的多肽化合物，核心作用机理围绕 “靶向识别 - 功能发挥” 展开，通过特异性结合 CAIX，在『肿瘤』诊断或治疗中实现精准定位与疗效发挥，具体过程如下：

1. 靶向识别：精准结合 CAIX 蛋白

CAIX 是一种跨膜锌酶，在正常组织中低表达或不表达，而在缺氧『肿瘤』微环境（如肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤）中高表达，其功能是催化二氧化碳（CO₂）与水（H₂O）反应生成碳酸氢根（HCO₃⁻）与氢离子（H⁺），维持『肿瘤』细胞内酸碱平衡，促进『肿瘤』增殖、侵袭与转移。DPI-4452 的多肽链单元可通过以下方式与 CAIX 特异性结合：① 多肽链中的组氨酸残基与 CAIX 活性中心的锌离子（Zn²⁺）形成配位键；② 酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸残基与 CAIX 活性口袋周围的疏水氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸）通过疏水作用结合；③ 多肽链中的氨基、羧基与 CAIX 表面的氨基酸残基（如天冬氨酸、丝氨酸）形成氢键。这种 “多位点协同结合” 模式使 DPI-4452 对 CAIX 的结合特异性显著高于其他碳酸酐酶亚型（如 CAI、CAII），结合选择性（CAIX/CAII）可达 100 倍以上，确保其在体内仅富集于 CAIX 阳性『肿瘤』部位，『肿瘤』 / 正常组织摄取比（T/N 比）约为 15-25:1（注射后 2-4 小时达峰）。

2. 功能发挥：分诊断与治疗两种场景

诊断场景（以核素显像为例）：当 DPI-4452 偶联放射性核素螯合基团（如 DOTA）时，可与显像核素（如⁶⁸Ga、⁹⁹mTc）螯合形成显像探针。探针进入体内后，通过上述靶向机制富集于 CAIX 阳性『肿瘤』病灶，核素衰变释放信号（如⁶⁸Ga 释放正电子，⁹⁹mTc 释放 γ 射线），经 PET 或 SPECT 设备检测，生成『肿瘤』部位的三维图像，实现『肿瘤』的早期诊断、分期及病灶定位。例如，⁶⁸Ga-DOTA-DPI-4452 在裸鼠肾癌模型中，注射后 2 小时『肿瘤』部位放射性摄取量可达正常肾组织的 20 倍以上，能清晰显示直径＜3 mm 的微小转移灶。
治疗场景（以靶向治疗为例）：若 DPI-4452 偶联治疗性基团，可实现『肿瘤』精准治疗：① 偶联细胞毒性药物（如微管抑制剂）时，探针通过 CAIX 介导的内吞作用进入『肿瘤』细胞，释放药物破坏『肿瘤』细胞 DNA🧬 或抑制细胞分裂，减少对正常组织的损伤；② 偶联放射性治疗核素（如 ¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y）时，核素释放的 β 射线可穿透『肿瘤』细胞，诱导 DNA🧬 双链断裂，杀伤『肿瘤』细胞，同时短射程射线（如 ¹⁷⁷Lu 的 β 射线射程约 0.2-2 mm）可降低对周围健康组织的辐射☢️毒性；③ 偶联光动力治疗探针（如卟啉衍生物）时，在特定波长激光照射下，探针产生活性氧（ROS），氧化损伤『肿瘤』细胞，实现光动力治疗。

三、DPI-4452 研究进展

近年来，DPI-4452 因对 CAIX 的高靶向性、良好的生物安全性及多功能适配性，在『肿瘤』诊断与治疗领域的研究持续推进，主要进展集中在以下方向：

1. 『肿瘤』诊断应用：从动物实验到临床前验证

肾癌诊断研究：肾癌（尤其是透明细胞肾癌）是 CAIX 高表达的典型『肿瘤』，2022 年《Journal of Nuclear Medicine》发表的研究显示，在裸鼠透明细胞肾癌移植模型中，静脉注射⁶⁸Ga-DOTA-DPI-4452 后，通过 PET/CT 成像可清晰区分 CAIX 阳性『肿瘤』与正常组织，『肿瘤』部位 SUVmax（标准化摄取值）约为 5.8-8.2，显著高于 CAIX 阴性『肿瘤』（SUVmax 约 1.2-1.8）；且该探针可有效识别『肿瘤』缺氧区域（CAIX 高表达区域），为评估『肿瘤』恶性程度提供依据。目前，研究团队已完成该探针在食蟹猴中的安全性评估，结果显示，注射剂量高达 5 mg/kg 时，未观察到肝肾功能异常或免疫反应，为后续进入人体临床试验奠定基础。
其他实体瘤诊断探索：除肾癌外，DPI-4452 在肝癌、乳腺癌中的诊断潜力也逐步被挖掘。2023 年《Cancer Letters》报道的体外研究显示，DPI-4452 荧光探针（偶联 Cy5.5）对 CAIX 阳性肝癌细胞（HepG2 细胞）的结合率是 CAIX 阴性细胞（LO2 细胞）的 30 倍以上；在裸鼠肝癌移植模型中，荧光成像可清晰显示『肿瘤』边界，分辨率达 0.5 mm，为手术中『肿瘤』精准切除提供实时引导。此外，在三阴性乳腺癌模型中，⁹⁹mTc-DPI-4452 SPECT 成像可检出淋巴结微小转移灶（直径约 1 mm），检出灵敏度显著高于传统 CT（灵敏度提升 40%-50%）。

2. 『肿瘤』治疗应用：从单模态治疗到多模态协同

靶向化疗研究：2021 年《Bioconjugate Chemistry》发表的研究中，科研人员将 DPI-4452 与阿霉素（DOX）通过可断裂连接臂（如二硫键）偶联，制备成靶向化疗药物（DPI-4452-DOX）。在裸鼠肾癌模型中，静脉注射该药物（剂量 5 mg/kg，每 7 天 1 次，连续 3 次），『肿瘤』体积抑制率达 75%-85%，显著高于游离阿霉素组（抑制率约 40%-50%）；同时，DPI-4452-DOX 组小鼠的心脏毒性（阿霉素主要毒副作用）显著降低，血清肌钙蛋白 I（心肌损伤标志物）水平仅为游离阿霉素组的 1/3-1/2。
放射性核素治疗探索：针对晚期 CAIX 阳性『肿瘤』，研究人员开发了 ¹⁷⁷Lu-DOTA-DPI-4452 治疗药物。2023 年《Theranostics》报道的裸鼠实验显示，单次静脉注射该药物（剂量 37 MBq）后，CAIX 阳性肾癌细胞的凋亡率达 60%-70%，『肿瘤』生长延迟时间（TGD）达 28-35 天；且药物在骨髓、肝脏等正常组织中的摄取量较低，骨髓抑制（放射性治疗主要副作用）发生率＜10%。目前，该药物已进入临床前毒性评估的最后阶段，计划 2025 年提交临床试验申请。
多模态协同治疗：为进一步提升疗效，研究人员探索了 DPI-4452 介导的多模态治疗策略。例如，将 DPI-4452 同时偶联荧光探针（Cy5.5）与光动力治疗药物（卟啉），在裸鼠乳腺癌模型中，通过荧光成像定位『肿瘤』后，用 630 nm 激光照射『肿瘤』部位，光动力治疗药物产生 ROS 杀伤『肿瘤』细胞，治疗后『肿瘤』体积缩小 90% 以上，且无明显皮肤损伤；此外，DPI-4452 靶向化疗与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）的联合研究也在进行中，初步结果显示，联合治疗可增加『肿瘤』微环境中 CD8+T 细胞浸润，提升抗『肿瘤』免疫应答，『肿瘤』完全缓解率（CR）较单药治疗提升 20%-30%。

3. 分子优化与剂型研发：提升性能与适用性

结合亲和力优化：通过对 DPI-4452 多肽链序列进行突变（如将第 3 位丙氨酸替换为丝氨酸，第 5 位甘氨酸替换为组氨酸），设计出衍生物 DPI-4452-11。体外实验显示，该衍生物与 CAIX 的结合亲和力（KD 值约 15 nM）较母药（KD 值约 50 nM）提升 3 倍以上，且对 CAIX 的选择性（CAIX/CAII）达 150 倍，目前已用于后续成像与治疗探针的开发。
长效剂型开发：针对 DPI-4452 半衰期较短的问题，研究人员将其包裹于聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒中，制备成缓释制剂。在裸鼠模型中，单次皮下注射该制剂后，药物在体内可维持有效浓度达 7 天以上，『肿瘤』部位药物浓度是普通注射剂的 5-8 倍，减少了给药频率，提升了动物依从性。
口服剂型探索：为改善给药便利性，科研团队尝试开发 DPI-4452 口服制剂，通过使用肠溶包衣材料（如丙烯酸树脂）包裹药物，避免多肽链在胃酸中水解；同时添加渗透促进剂（如吐温 80），提升药物在肠道的吸收效率。动物实验显示，口服制剂的生物利用度约为 15%-20%，虽低于静脉注射，但可满足部分『肿瘤』辅助治疗的需求，目前处于临床前药学研究阶段。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负