DOTA-Glu[cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)]2;DOTA-E[c(RGDfK)2]；250612-06-7；双环RGD肽、示踪、成像配体

一、分子结构与核心特性

DOTA-E [c (RGDfK) 2]（化学名：DOTA-Glu [cyclo (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)] 2，CAS 号 250612-06-7）是一种基于双环 RGD 肽骨架的靶向分子探针，其结构由三部分构成核心功能单元：

1. 靶向配体模块：两个环化的 c (RGDfK) 肽段通过谷氨酸（Glu/E）连接形成二聚体结构，其中环状 Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys 序列是识别整合素受体的关键，相比线性 RGD 肽，环化结构使抗酶解能力提升 10 倍以上，体内半衰期可延长至 24 小时以上。

2. 螯合载体模块：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷（DOTA）作为多齿螯合剂，通过共价键与肽段连接，可稳定结合 Gd³⁺、⁹⁹ᵐTc 等金属离子，既保障分子稳定性，又为成像或治疗功能提供载体基础。

3. 整体构效特征：二聚体设计使与 αvβ3 整合素的亲和力显著高于单体，而谷氨酸连接臂可减少空间位阻，维持配体 - 受体结合的特异性，其分子式 C₇₅H₁₁₃N₂₃O₂₃・xCF₃CO₂H 的环状结构赋予了良好的细胞内化能力。

二、作用机理：整合素靶向的双向调控机制

该分子的生物活性依赖于 RGD 肽与整合素 αvβ3 的特异性相互作用，形成 "识别 - 信号调控 - 功能实现" 的完整通路：

1. 靶向识别机制：『肿瘤』新生血管内皮细胞及胶质瘤、乳腺癌等『肿瘤』细胞表面高表达 αvβ3 整合素，而正常组织低表达或不表达。c (RGDfK) 肽段通过精氨酸胍基的正电荷与天冬氨酸羧基的负电荷形成静电作用，同时借助氢键与 αvβ3 的细胞外结构域特异性结合，结合常数可达纳摩尔级。

2. 细胞信号调控：结合后触发 "outside-in" 信号传导，抑制黏着斑激酶（FAK）磷酸化，阻断 Rho GTP 酶通路，从而抑制『肿瘤』细胞的骨架重组与黏着斑形成，减少细胞粘附、浸润及转移能力。同时，二聚体结构可增强受体介导的内吞作用，促进药物在『肿瘤』部位的富集。

3. 诊疗功能实现：当 DOTA 螯合 Gd³⁺时，可作为 MRI 造影剂，其弛豫效率（9.551 mmol⁻¹・L・s⁻¹）是商用 Gd-DOTA 的 1.84 倍，能清晰显示『肿瘤』病灶；若螯合⁹⁹ᵐTc 等放射性核素，则可通过 SPECT/PET 成像定位『肿瘤』，或利用放射性杀伤作用实现靶向治疗。

三、药物研发进展：从临床前到临床探索

（一）临床前研究突破

1. 成像性能验证：在胶质瘤、乳腺癌小鼠模型中，⁹⁹ᵐTc 标记的双环 RGD 肽探针注射后 30 分钟即可清晰显影，『肿瘤』病灶摄取量随时间延长逐渐升高，240 分钟时仍保持高靶 / 本底比，且受体阻断实验证实摄取呈受体介导依赖性。Gd-DOTA-E-(c (RGDfK))₂在小鼠 MRI 成像中表现出更低的细胞毒性，血清清除速率快，主要经泌尿系统排泄，肝脏等非靶器官摄取少。

2. 治疗潜力探索：体外实验显示，该类分子可通过抑制 αvβ3 介导的血管生成，减少『肿瘤』营养供应，同时诱导 caspase-3 激活引发『肿瘤』细胞凋亡。在肺癌骨转移模型中，放射性核素标记的探针不仅能检出原发灶，还可识别常规手段遗漏的骨转移灶。

（二）临床转化进展

目前以⁹⁹ᵐTc-3PRGD2 为代表的双环 RGD 肽探针已进入临床试验阶段，在肺癌患者中表现出良好的安全性：注射后 4 周内无明显不良反应，血液清除率 60 分钟时低于 1%，能清晰显示原发灶、淋巴结转移及骨转移灶。其优势在于：⁹⁹ᵐTc 来源便捷、成本较低，标记过程简单，且可同时兼顾『肿瘤』成像与治疗效果监测，为个体化诊疗提供依据。

（三）现存挑战与优化方向

1. 靶向特异性提升：RGD 肽可能与 αvβ5、α5β1 等整合素交叉结合，需通过氨基酸修饰（如替换 D-Phe 为其他疏水氨基酸）优化序列，提高对 αvβ3 的选择性。

2. 体内稳定性优化：部分环状结构在『肿瘤』微酸性环境（pH 6.5-6.8）中盐桥易断裂，导致亲和力下降，可通过引入非天然氨基酸增强构象稳定性。

3. 功能化兼容性：引入荧光标记或螯合剂时易损失 30%-50% 的亲和力，需开发更温和的偶联策略，平衡标记效率与生物活性。

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