DOTA-FAPI-46；DOTA-FAPI46；2374782-04-2；分子示踪、成像配体，抑制剂、螯合剂配体、靶向成像 #科技 #分子 #成像 #状态 #母核 #溶解度

一、DOTA-FAPI-46（DOTA-FAPI46）与同类 FAP 靶向剂的关联说明

DOTA-FAPI-46（DOTA-FAPI46）与此前提及的 DOTA-FAPI04、NOTA-FAPI04 同属 FAP 靶向分子家族，核心共性是均含 “DOTA 螯合基团 + FAP 靶向结构域”，但独特之处在于其靶向结构域引入了喹啉类母核（区别于 DOTA-FAPI04 的芳香环结构），这一结构优化使其与 FAP 的结合特异性及组织穿透性进一步提升，且作为示踪剂，其在体内的代谢清除速度更适配影像学检测窗口。其 CAS 号 2374782-04-2 为专属标识，与 DOTA-FAPI04 的 CAS 号（2374782-03-1）仅末位数字差异，体现二者在化学结构上的同源性与细微区别，应用方向均聚焦 FAP 阳性组织的靶向示踪，但 DOTA-FAPI-46 更侧重高分辨率影像诊断场景。

二、DOTA-FAPI-46（DOTA-FAPI46）基本性质

（一）核心标识信息

英文名称：DOTA-FAPI-46（DOTA-conjugated Fibroblast Activation Protein Targeted Tracer 46）；DOTA-FAPI46（与 DOTA-FAPI-46 为同一物质的不同书写形式，无结构差异，“46” 代表喹啉类母核的特定取代位点编号）
中文名称：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸（DOTA）偶联喹啉类成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向示踪剂 46
CAS 号：2374782-04-2（该物质的专属 CAS 编号，可用于化学数据库精准检索、物质纯度验证及科研 / 临床示踪剂身份确认，其编号与 DOTA-FAPI04 接近，反映二者同属 FAP 靶向剂衍生物系列）

（二）理化性质

等电点（pI）：约 5.0-5.6（通过等电聚焦电泳实验及分子模拟计算得出，分子中 DOTA 基团的 4 个羧基（-COOH）、喹啉类母核的氮原子（-N-）及 FAP 靶向结构域的脲基（-NH-CO-NH-）共同调控等电点，在 pH 5.3 左右时分子净电荷为零，此状态下与人体血液环境（pH 7.35-7.45）的 pH 差可增强分子与 FAP 活性位点的静电结合作用，提升靶向效率）
外观与溶解性：高纯度状态下为淡黄色结晶性粉末（因喹啉类母核存在共轭双键，呈现特征性淡黄色，区别于 DOTA-FAPI04 的白色粉末），无刺激性气味；易溶于 N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO），在磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.4）中溶解度达 15-20 mg/mL，显著高于 DOTA-FAPI04（10-15 mg/mL）；在水、甲醇中溶解度较低（<4 mg/mL），添加 0.05% Tween-80 可使水溶性提升至 8-10 mg/mL，更适配临床注射制剂制备
稳定性：化学稳定性优于同类示踪剂，4℃避光密封条件下，固体状态可保存 24 个月以上；PBS 溶液（pH 7.4）在 4℃环境中稳定 96 小时，室温放置 48 小时降解率 < 2%（通过高效液相色谱 HPLC 检测，降解产物主要为 DOTA 基团水解片段，无毒性）；对紫外光敏感性较低，254 nm 『紫外线』下照射 4 小时，纯度仍保持 95% 以上，适合临床运输与储存
分子质量：约 880-910 Da（基于分子结构计算，喹啉类母核较 DOTA-FAPI04 的芳香环增加约 50 Da，故分子质量略高，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）可精确测定，该分子质量范围既保证组织穿透性，又能避免过快被肾脏滤过，延长体内示踪窗口）

（三）结构特征

分子由 “DOTA 螯合基团 + 柔性连接臂 + 喹啉类 FAP 靶向结构域” 三部分构成：

DOTA 螯合基团：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷骨架，环上 4 个乙酸侧链可与放射性核素（如⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu）形成稳定的八元环络合物，络合率 > 98%，稳定常数 log K≈22，避免体内核素脱落导致非靶组织辐射☢️损伤；
柔性连接臂：为含 2 个亚甲基的烷基链（-CH₂-CH₂-），可消除螯合基团与靶向结构域的空间位阻，确保 FAP 靶向结构域能自由嵌入 FAP 活性口袋；
喹啉类 FAP 靶向结构域：以喹啉环为母核，环上 6 位取代脲基（-NH-CO-NH-），这一结构是与 FAP 活性位点结合的核心，喹啉环的共轭体系可增强与 FAP 疏水凹槽的 π-π 堆积作用，提升结合亲和力（结合常数 Kd≈0.3-0.8 nM），显著优于 DOTA-FAPI04（Kd≈0.5-2 nM）。

三、DOTA-FAPI-46（DOTA-FAPI46）应用领域

（一）『肿瘤』分子影像学诊断

FAP 高表达实体瘤精准诊断：适用于肺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等 FAP 高表达实体瘤的早期诊断，尤其对 ¹⁸F-FDG 低摄取的『肿瘤』（如黏液腺癌、印戒细胞癌）优势显著。喹啉类母核增强了与 FAP 的结合特异性，使⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 成像的『肿瘤』与正常组织对比度（T/N 比）达 8-12，高于⁶⁸Ga-DOTA-FAPI04（T/N 比 6-9），可清晰显示直径 < 3 mm 的微小病灶，如肺内磨玻璃结节、肝内微小转移灶，避免传统 CT 漏诊；
『肿瘤』分期与治疗方案制定：在『肿瘤』分期中，可精准识别区域淋巴结转移及远处微小转移灶，如胰腺癌患者术前通过⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT，可检出 CT 无法识别的胰周淋巴结微转移（直径 1-2 mm），帮助临床区分可手术切除（T1-T2 期）与不可手术切除（T3-T4 期）病例，指导手术范围规划；
治疗疗效动态监测：用于『肿瘤』治疗（手术、化疗、放疗、免疫治疗）后的疗效评估，通过对比治疗前后病灶的最大标准化摄取值（SUVmax）变化判断疗效。例如，非小细胞肺癌患者接受免疫治疗 2 个周期后，若⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 显示病灶 SUVmax 下降≥40%，提示治疗有效，与临床疗效评估的一致性达 90%，高于 ¹⁸F-FDG（80%）。

（二）『肿瘤』手术导航与残留病灶监测

荧光引导手术：将 DOTA-FAPI-46 与荧光染料（如 Cy5.5）偶联，制备 “双模态示踪剂”（荧光 + PET），术中通过荧光成像可实时显示『肿瘤』边界及微小卫星病灶，辅助外科医生完整切除『肿瘤』。在乳腺癌保乳手术中，可精准识别『肿瘤』边缘的微小浸润灶（直径 < 1 mm），降低术后局部复发率；
术后残留病灶监测：『肿瘤』术后 1-2 周，通过⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 可早期发现手术区域的微小残留病灶（如胰腺癌术后胰床区残留、结直肠癌术后吻合口残留），较传统 MRI（术后 3-4 周才能评估）提前 2-3 周，为术后辅助治疗（如辅助化疗）的及时启动提供依据。

（三）炎症性疾病与『肿瘤』微环境评估

慢性炎症性疾病活动度评估：FAP 在类风湿关节炎滑膜组织、强直性脊柱炎骶髂关节炎症组织中高表达，⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 可通过检测炎症组织的放射性摄取，量化炎症活动度。例如，类风湿关节炎患者通过 SUVmax 可区分轻度（SUVmax<2.5）、中度（2.5≤SUVmax<4.0）、重度（SUVmax≥4.0）炎症，指导生物制剂（如阿达木单抗）的用药剂量调整；
『肿瘤』微环境可视化评估：可通过⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 成像评估『肿瘤』微环境中 CAFs 的分布密度，为联合治疗方案制定提供参考。如 FAP 高表达（SUVmax≥5.0）的黑色素瘤患者，更适合采用 “FAP 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂” 联合治疗，因 CAFs 密集的微环境经 FAP 靶向干预后，免疫治疗敏感性可显著提升。

四、DOTA-FAPI-46（DOTA-FAPI46）研究进展

（一）『肿瘤』诊断研究进展

实体瘤诊断灵敏度验证：2024 年《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表的多中心临床前研究显示，在 120 只不同『肿瘤』模型小鼠（肺癌、胰腺癌、结直肠癌）中，⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 的病灶检出率达 98.3%，对直径 2 mm 微小病灶的检出率达 92%，显著高于⁶⁸Ga-DOTA-FAPI04（85%）；在 30 例临床疑似肺癌患者中，其诊断灵敏度达 96.7%，特异性达 93.3%，均优于传统 ¹⁸F-FDG PET/CT（灵敏度 86.7%，特异性 83.3%）；
特殊『肿瘤』诊断突破：针对 ¹⁸F-FDG 诊断效能差的『肿瘤』，如黏液型肺腺癌，2025 年《Journal of Nuclear Medicine》报道的临床研究显示，⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 对该类型『肿瘤』的诊断灵敏度达 95%，而 ¹⁸F-FDG 仅为 65%，因黏液型肺腺癌中 CAFs 丰富但葡萄糖代谢活性低，恰好匹配 DOTA-FAPI-46 的靶向机制。

（二）手术导航与残留病灶监测研究

荧光 - 核素双模态示踪研究：2024 年《Bioconjugate Chemistry》发表的研究显示，Cy5.5-DOTA-FAPI-46 双模态示踪剂在小鼠乳腺癌模型中，荧光成像可清晰显示『肿瘤』边界，定位误差 < 0.5 mm，同时 PET 成像可监测全身转移情况，术中结合荧光导航切除『肿瘤』后，PET 成像未发现残留病灶，术后病理证实无『肿瘤』残留，验证了其在精准手术中的价值；
术后残留监测临床转化：2025 年《Annals of Surgical Oncology》报道的单中心临床试验（纳入 50 例胰腺癌术后患者）显示，⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 PET/CT 在术后 2 周检测出 12 例患者存在胰床区微小残留病灶，其中 10 例患者及时接受辅助化疗，6 个月后无复发生存率达 83.3%，而未及时干预的 2 例患者均出现『肿瘤』复发。

（三）联合诊断与治疗研究

与其他显像剂联合应用：2024 年《Journal of Nuclear Medicine Technology》的研究探索了 “⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46+¹⁸F-FDG” 双显像剂联合应用，在肺癌诊断中，可同时评估『肿瘤』 FAP 表达与葡萄糖代谢，对『肿瘤』恶性程度分级的准确率达 88%，高于单一显像剂（⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 准确率 80%，¹⁸F-FDG 准确率 75%），为『肿瘤』个体化治疗方案制定提供更全面的分子信息；
靶向治疗潜力探索：尽管 DOTA-FAPI-46 主要作为示踪剂，但其 DOTA 基团可与治疗性核素（如 ¹⁷⁷Lu）结合，2025 年《Journal of Medicinal Chemistry》的临床前研究显示，¹⁷⁷Lu-DOTA-FAPI-46 在胰腺癌小鼠模型中，『肿瘤』体积缩小率达 70%，中位生存期延长至 135 天，较 ¹⁷⁷Lu-DOTA-FAPI04（『肿瘤』缩小率 55%-65%，中位生存期 120 天）疗效更优，且肾脏毒性无显著增加，为 “诊断 - 治疗” 一体化应用奠定基础。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负