NODAGA-JR11;JR-11-NODAGA；1638746-88-9；PETCT显像神经内分泌『肿瘤』 #科技 #射线 #治疗 #诊断 #分子结构 #单元

一、NOTA-JR-11 的分子结构设计逻辑

NOTA-JR-11 是由双功能螯合剂 NOTA（1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1,4,7 - 三乙酸）与 SSTR2 拮抗剂 JR11 通过共价键偶联形成的靶向分子探针，其结构设计围绕 “高特异性靶向 - 稳定核素螯合” 双核心需求展开，弥补了传统 DOTA 类螯合剂在部分场景下的不足。

NOTA 螯合单元的优势：相较于 DOTA 的十二元环结构，NOTA 为九元环大环配体，环结构更小且电荷分布更均匀，与 ^68Ga、^64Cu 等常用诊断性核素的配位反应速率更快（通常可在 30 分钟内完成标记，且无需高温条件），形成的络合物稳定常数可达 10²⁰-10²⁵级别，在体内生理环境下不易解离，能有效降低游离核素对肾脏、肝脏等器官的毒性风险。同时，NOTA 的亲水性适中，可减少探针与血浆蛋白的非特异性结合，提升其在血液循环中的稳定性。
JR11 靶向单元的特性：JR11 作为高选择性 SSTR2 拮抗剂，其肽链序列经特定优化，含多个芳环氨基酸残基与 D - 型氨基酸，通过空间构象调整实现对 SSTR2 的精准识别 —— 与 SSTR2 的解离常数（Ki）维持在亚纳摩尔级（<0.8 nM），且对 SSTR2 的选择性显著高于其他亚型（如 SSTR1、SSTR3-5），可避免与非靶组织的 SSTR 亚型结合，降低脱靶效应。此外，JR11 作为拮抗剂，不诱导 SSTR2 内吞降解，能维持受体在细胞膜表面的稳定表达，为探针在『肿瘤』部位的持续滞留提供结构基础。
偶联方式的合理性：NOTA 与 JR11 通过柔性短链连接臂（如氨基己酸链）偶联，连接臂长度控制在 3-5 个碳原子，既避免因连接臂过长导致的空间位阻影响受体结合，又能保证 NOTA 的螯合位点充分暴露，不干扰核素配位反应。这种偶联方式还可减少两种功能单元间的相互作用，确保各自生物学活性不受影响。

二、NOTA-JR-11 的作用机理

NOTA-JR-11 的作用机理基于 “靶向识别 - 核素效应” 的协同作用，核心围绕 SSTR2 阳性『肿瘤』的精准诊断与潜在治疗展开，具体可分为三个关键环节：

SSTR2 介导的靶向富集：在 SSTR2 高表达的『肿瘤』组织（如胃肠胰神经内分泌『肿瘤』、肺神经内分泌『肿瘤』、部分乳腺癌）中，NOTA-JR-11 的 JR11 单元通过与 SSTR2 胞外域的特异性结合，实现『肿瘤』组织的定向富集。与传统 SSTR 激动剂探针不同，NOTA-JR-11 作为拮抗剂，不激活 SSTR2 相关信号通路（如抑制腺苷酸环化酶活性、降低细胞内 cAMP 水平），仅通过受体结合实现靶向定位，同时避免因信号通路抑制引发的血糖异常、胃肠道功能紊乱等副作用。更重要的是，拮抗剂不诱导 SSTR2 内吞后的降解，使受体持续表达于细胞膜表面，延长 NOTA-JR-11 在『肿瘤』部位的滞留时间（体内半衰期可达 20-36 小时），提升核素在『肿瘤』组织的累积量。
诊断性核素介导的 PET 显像机制：当 NOTA-JR-11 与诊断性核素（如 ^68Ga）结合时，形成的 ^68Ga-NOTA-JR-11 可作为 PET 显像探针。注入体内后，探针随血液循环到达『肿瘤』部位，与 SSTR2 结合后，^68Ga 通过电子俘获衰变释放正电子，正电子与周围组织中的电子发生湮灭反应，产生一对能量均为 511 keV 的 γ 光子。PET 设备通过探测这些 γ 光子的空间分布与强度，经计算机算法重建形成三维断层影像，不仅能实现『肿瘤』原发灶的精准定位，还可检出直径 < 1 cm 的微小转移灶（如肝转移、淋巴结转移）。此外，通过定量分析显像区域的标准化摄取值（SUV），可评估『肿瘤』组织中 SSTR2 的表达水平，为后续治疗方案（如是否适合靶向放疗）的选择提供客观依据。
治疗性核素介导的靶向放疗潜力：尽管目前 NOTA-JR-11 的研究多聚焦于诊断领域，但其结构设计使其具备靶向放疗潜力。当 NOTA 单元与治疗性核素（如 ^177Lu、^225Ac）结合时，形成的放射性探针可通过 JR11 单元靶向富集于 SSTR2 阳性『肿瘤』组织，核素释放的射线（如 ^177Lu 的 β 射线、^225Ac 的 α 射线）可直接作用于『肿瘤』细胞的 DNA🧬，造成双链断裂，诱导『肿瘤』细胞凋亡。其中，β 射线（如 ^177Lu 释放的 β 射线射程为 0.2-2 mm）可作用于局部『肿瘤』细胞，减少对周围正常组织的损伤；而 α 射线（如 ^225Ac 释放的 α 射线射程仅为 50-100 μm）则具有更强的细胞杀伤能力，适合治疗微小转移灶或『肿瘤』『干细胞』。同时，NOTA 与治疗性核素的稳定结合可避免游离核素对正常器官的毒性，提升治疗安全性。

三、NOTA-JR-11 的研究进展

（一）基础研究突破

体外与动物模型验证：在体外细胞实验中，^68Ga-NOTA-JR-11 对 SSTR2 阳性细胞（如 AR42J 细胞、H69 细胞）的结合率显著高于 SSTR2 阴性细胞，且这种结合可被过量 JR11 竞争性抑制，证实其结合的特异性。在神经内分泌『肿瘤』（NET）裸鼠模型中，^68Ga-NOTA-JR-11 的『肿瘤』摄取率可达（6.8±1.2）% ID/g（注射后 2 小时），『肿瘤』 / 肝脏比值为 8-12:1，『肿瘤』 / 肌肉比值为 15-20:1，显著高于传统 ^68Ga-DOTA-TATE 探针（『肿瘤』 / 肝脏比值约 5-8:1），且在 SSTR2 低表达『肿瘤』模型中仍能实现有效显像，展现出更强的靶向敏感性。此外，动物体内代谢研究显示，NOTA-JR-11 主要通过肾脏排泄，在心脏、肺脏等非靶器官的摄取量极低，安全性良好。
核素标记工艺优化：目前已建立高效的 ^68Ga-NOTA-JR-11 标记工艺，在室温条件下，以 0.1 M HEPES 缓冲液（pH=4.0-5.0）为反应体系，NOTA-JR-11 浓度为 10-20 μg/mL，^68Ga 活性为 37-185 MBq 时，标记反应 30 分钟后放射化学纯度可达 98% 以上，且无需进一步纯化即可用于后续实验，为临床转化提供了工艺基础。同时，研究人员还探索了 ^64Cu 标记 NOTA-JR-11 的可行性，结果显示 ^64Cu-NOTA-JR-11 的体内半衰期更长（可达 12 小时以上），适合长时间动态显像研究，为评估『肿瘤』代谢变化提供了新工具。

（二）临床转化与应用探索

『肿瘤』诊断临床前探索：在晚期胃肠胰神经内分泌『肿瘤』（GEP-NET）患者来源的异种移植（PDX）模型中，^68Ga-NOTA-JR-11 PET/CT 显像可清晰识别原发灶与肝转移灶，且显像结果与病理检查中 SSTR2 的表达水平高度一致（相关系数 r=0.85）。更重要的是，对于传统 ^68Ga-DOTA-TATE 显像阴性但 SSTR2 免疫组化阳性的患者 PDX 模型，^68Ga-NOTA-JR-11 仍能实现『肿瘤』显像，提示其在 SSTR2 低表达或异质性表达『肿瘤』诊断中的优势。目前，部分研究机构已启动 ^68Ga-NOTA-JR-11 的临床 Ⅰ 期研究，主要评估其在 GEP-NET 患者中的安全性与显像效果，初步结果显示患者耐受性良好，未出现严重不良反应，且对微小转移灶的检出率较 CT/MRI 提升 15%-25%。
联合应用研究：研究人员还探索了 NOTA-JR-11 与其他诊疗技术的联合应用潜力。例如，在『肿瘤』放疗计划制定中，通过 ^68Ga-NOTA-JR-11 PET/CT 显像获取『肿瘤』的精准边界，可为调强放疗（IMRT）提供更准确的靶区勾画，减少正常组织的辐射☢️剂量；在免疫治疗领域，初步研究发现 ^177Lu-NOTA-JR-11 的靶向放疗可激活『肿瘤』微环境中的免疫细胞（如 CD8+T 细胞），与 PD-1 抑制剂联合使用时，可显著提升『肿瘤』抑制效果（『肿瘤』生长抑制率较单独治疗组提升 40% 以上），为 “靶向放疗 + 免疫治疗” 联合方案提供了新方向。

（三）未来研究方向

结构优化：进一步通过肽链修饰（如引入聚乙二醇链）增强 NOTA-JR-11 的体内稳定性，减少酶解降解；同时调整连接臂结构，优化 NOTA 与 JR11 的空间构象，提升对 SSTR2 的结合亲和力与选择性。
多模态显像探索：将 NOTA-JR-11 与荧光染料（如 Cy5.5）偶联，开发 “PET - 荧光” 双模态探针，实现体内宏观显像与术中微观导航的结合，辅助『肿瘤』精准切除手术。
治疗性核素应用拓展：重点开展 ^177Lu-NOTA-JR-11 与 ^225Ac-NOTA-JR-11 在 SSTR2 阳性『肿瘤』治疗中的临床前研究，评估其疗效与安全性，推动其向靶向放疗药物转化。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负