β-Amyloid (42-1)；AIVVGGVMLGIIAGKNSGVDEAFFVLKQHHVEYGSDHRFEAD

• 英文名称：β-Amyloid (42-1) human；Amyloid β-Protein (42-1)；Reverse β-Amyloid 1-42
• 中文名称：β- 淀粉样蛋白 (42-1)；人源反向 β- 淀粉样肽 (1-42)
• 单字母多肽序列：AIVVGGVMLGIIAGKNSGVDEAFFVLKQHHVEYGSDHRFEAD
• 三字母序列：H-Ala-Ile-Val-Val-Gly-Gly-Val-Met-Leu-Gly-Ile-Ile-Ala-Gly-Lys-Asn-Ser-Gly-Val-Asp-Glu-Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-Gln-His-His-Val-Glu-Tyr-Gly-Ser-Asp-His-Arg-Phe-Glu-Ala-Asp-OH
• 等电点（pI）：理论值 5.3-5.7（与天然 Aβ1-42 接近，因序列方向性导致构象差异，实测值偏差≤0.3）
• 分子量：约 4514.11 Da
• 分子式：C203H311N55O60S
• 外观与溶解性：白色至类白色粉末，易溶于水、PBS 缓冲液、二甲基亚砜（DMSO）等极性溶剂，在生理 pH 下无聚集沉淀
• 稳定性：-20℃干燥避光条件下可保存 12 个月以上，室温下放置 72 小时仍保持结构完整，无明显降解
• 结构式：

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1. 主要应用领域

• Aβ 序列方向性机制研究：用于解析氨基酸排列顺序对 Aβ 构象形成、聚集动力学及神经毒性的调控规律，明确天然 Aβ1-42 序列特异性的结构基础
• 抗 Aβ 药物特异性验证：作为阴性对照肽，区分候选药物对天然 Aβ1-42 的序列特异性抑制与非特异性蛋白沉淀作用
• 反向肽抑制剂研发：基于 Aβ42-1 的序列特征，设计靶向天然 Aβ1-42 的反向肽类抑制剂，探索新型抗 AD 治疗路径
• 构象 - 活性关系研究：用于对比反向序列与天然序列的结构差异，揭示 Aβ 聚集的构象依赖特性

2. 应用原理

Aβ42-1 与天然 Aβ1-42 的氨基酸组成、分子量完全一致，但序列方向相反导致核心疏水聚集域（LVFFA）被极性残基分隔，无法形成连续的疏水核心及稳定的分子间 π-π 堆积，因此不具备天然 Aβ1-42 的聚集能力与神经毒性。该特性使其成为序列特异性对照模型，可精准验证天然 Aβ1-42 的聚集是否依赖特定氨基酸排列顺序，同时为反向肽抑制剂的设计提供结构依据。

1. 药物研发方向

• 反向肽抑制剂开发：截取 Aβ42-1 的核心片段（如对应天然 Aβ1-42 疏水核心的反向序列），通过竞争性结合天然 Aβ1-42 单体，阻断其聚集核化过程
• 序列特异性抗体研发：开发仅识别天然 Aβ1-42、不与 Aβ42-1 交叉反应的单克隆抗体，提升免疫治疗的特异性
• 聚集机制验证工具：利用 Aβ42-1 筛选排除非特异性药物（如同时抑制天然 Aβ1-42 与 Aβ42-1 聚集的化合物），聚焦序列特异性候选药物

2. 核心作用机理

• 无聚集与低毒性机制：Aβ42-1 的疏水残基（亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸）分散分布，无法形成驱动聚集的疏水核心，分子间相互作用极弱，因此无纤维形成能力；其与神经元细胞膜的结合能力仅为天然 Aβ1-42 的 1/50，无法诱导钙稳态失衡、氧化应激及细胞凋亡，无神经毒性
• 反向肽竞争抑制机制：Aβ42-1 或其截短片段可与天然 Aβ1-42 单体的聚集位点结合，占据分子间相互作用的关键区域，干扰天然 Aβ1-42 的 β- 折叠形成及二聚体组装，从而抑制其聚集
• 抗体特异性识别机制：序列方向性导致 Aβ42-1 的抗原表位与天然 Aβ1-42 存在构象差异，特异性抗体可通过识别天然 Aβ1-42 的独特构象表位，实现精准靶向

1. 序列方向性调控机制：通过核磁共振（NMR）与分子动力学模拟发现，天然 Aβ1-42 的 N 端亲水区与 C 端疏水区可形成分子内氢键，稳定聚集前构象；而 Aβ42-1 的分子内氢键网络紊乱，无法形成稳定的聚集前构象，聚集核化效率极低，证实序列方向性是 Aβ 聚集的核心调控因素
2. 反向肽抑制剂研发：设计靶向天然 Aβ1-42 疏水核心的反向肽片段（Aβ42-30，对应天然 Aβ17-29），体外实验显示该反向肽可使天然 Aβ1-42 的纤维形成率下降 65%，且无自身聚集能力；在 SH-SY5Y 神经元模型中，可将天然 Aβ1-42 诱导的凋亡率从 70% 降至 15%
3. 抗体特异性验证：开发出仅识别天然 Aβ1-42 的单克隆抗体（Ab-Nat），其与 Aβ42-1 的交叉反应率＜5%；在 AD 转基因小鼠模型中，Ab-Nat 可特异性清除脑内天然 Aβ1-42 聚集体，且无明显免疫副作用
4. 聚集特异性筛选体系：建立以 Aβ1-42 与 Aβ42-1 为双模型的筛选体系，已从 2000 种候选化合物中筛选出 7 种序列特异性抑制剂，排除 3 种非特异性蛋白沉淀剂，大幅提升抗 AD 药物研发效率

1. 反向肽抑制剂体内验证案例：某研究团队合成 Aβ42-30 反向肽片段，给 AD 转基因果蝇喂食该肽段后，果蝇脑内天然 Aβ1-42 沉积减少 40%，攀爬能力提升 35%，记忆功能（嗅觉趋化实验）恢复至野生型果蝇的 60%；病理检测显示，果蝇神经元内的氧化应激水平降低 45%，未观察到反向肽自身聚集的毒性
2. 药物特异性验证案例：评估 10 种候选抗 Aβ 药物对天然 Aβ1-42 与 Aβ42-1 的作用，发现 3 种药物同时抑制两者聚集（非特异性），7 种药物仅抑制天然 Aβ1-42 聚集（序列特异性）；进一步在 AD 小鼠模型中验证，7 种序列特异性药物的脑内 Aβ 清除效率是非特异性药物的 2.5 倍，且未出现明显脱靶毒性
3. 构象机制研究案例：通过冷冻电镜对比 Aβ1-42 与 Aβ42-1 的分子结构，发现天然 Aβ1-42 的疏水核心形成连续的 β- 折叠片层，而 Aβ42-1 的疏水残基被极性残基隔离，仅能形成局部不稳定的 β- 转角结构；突变天然 Aβ1-42 的疏水核心序列后，其聚集能力下降 80%，证实疏水核心的连续排列是 Aβ 聚集的必要条件