Pressinoic acid ；Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (Cys1,6 disulfide bridge)

• 中文名称：压力酸（亦称催产素抑制剂、加压素环六肽）
• 英文名称：Pressinoic Acid；Pressinoic acid (disulfide)
• 三字母序列：Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys（Cys¹ 与 Cys⁶形成分子内二硫键）
• 单字母序列：CYFQNC（Cys¹-Cys⁶二硫键环化）
• 分子式：C33H44N8O10S2
• 分子量：776.88Da
• 等电点（pI）：约 5.8（中性偏弱酸性，基于氨基酸组成与二硫键环化计算）
• CAS 号：35748-51-7
• 结构特征：六肽环化结构，核心为加压素（Vasopressin）的环状结构域，Cys¹-Cys⁶二硫键是维持空间构象与生物活性的关键
• 外观：白色或类白色冻干粉 / 固体
• 溶解性：易溶于水、生理盐水、磷酸盐缓冲液，可溶于 DMSO、甲醇等极性有机溶剂
• 稳定性：-20℃避光冻存可稳定保存 1–2 年，避免反复冻融；中性 pH 条件下稳定性最佳，强酸 / 强碱易导致二硫键断裂与肽键水解
• 结构式：

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Pressinoic Acid 是神经内分泌、应激调控、催产素系统研究的核心工具肽，主要应用于：

• 神经内分泌机制研究：下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴调控、促肾上腺皮质激素（ACTH）释放机制、应激反应信号通路解析
• 催产素系统药理学：催产素受体（OTR）拮抗剂工具、催产素介导的生理 / 病理过程（如分娩、泌乳、社交行为、母性行为）调控研究
• 加压素家族多肽功能对比：与精氨酸加压素、催产素的结构 - 功能关系、受体选择性与交叉调控研究
• 疾病模型构建：焦虑、抑郁、应激相关障碍、分娩异常、泌乳障碍、社交功能缺陷等模型的机制验证与干预靶点探索
• 药物研发工具：OTR 拮抗剂、HPA 轴调节剂、应激相关疾病治疗药物的筛选、靶点验证与结构优化

Pressinoic Acid 的应用基于其双重核心生物学活性：强效促 ACTH 释放活性与特异性催产素受体拮抗活性，且其环化二硫键结构是活性基础。

1. 促 ACTH 释放应用原理：作为加压素环结构模拟物，可特异性作用于垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞表面受体，激活细胞内信号通路，直接刺激 ACTH 合成与释放，用于体外 / 体内 HPA 轴激活实验，解析应激状态下激素级联反应机制。
2. 催产素拮抗应用原理：与催产素（Oxytocin）结构高度同源，可竞争性结合催产素受体（OTR），阻断内源性催产素与受体的相互作用，抑制催产素介导的子宫收缩、泌乳反射、社交行为激活、母性行为诱导等效应，用于明确催产素在特定生理 / 病理过程中的功能。
3. 结构依赖性活性原理：Cys¹-Cys⁶二硫键形成的环状构象是其与受体结合的必要条件，线性化该序列会完全丧失生物活性，因此该肽可作为环肽结构 - 活性关系研究的模板。

1. 促肾上腺皮质激素释放机理

• 靶向结合垂体前叶促皮质激素细胞表面的加压素 / 催产素家族受体（主要为 V1b 受体），激活磷脂酶 C（PLC）- 肌醇三磷酸（IP3）- 钙离子（Ca²⁺）信号通路
• 细胞内 Ca²⁺浓度升高，触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的囊泡释放，同时促进阿黑皮素原（POMC）基因转录与 ACTH 前体合成
• 低浓度（3–30 ng/mL）即可在体外诱导显著 ACTH 释放，是强效 HPA 轴激活剂

2. 催产素受体拮抗机理

• 竞争性占据催产素受体（OTR）的配体结合口袋，阻断内源性催产素与 OTR 的结合
• 抑制 OTR 介导的下游信号：包括腺苷酸环化酶（AC）-cAMP-PKA 通路、PLC-IP3-Ca²⁺通路的激活
• 阻断催产素诱导的子宫平滑肌收缩、乳腺肌上皮细胞收缩、中枢神经元兴奋性调节、社交相关脑区（如杏仁核、腹侧被盖区）信号传递，从而抑制催产素的生理效应

3. 母性行为诱导机理（间接调控）

• 通过拮抗中枢催产素信号，同时激活 HPA 轴，调控下丘脑、海马等脑区的神经递质（如『多巴胺』、5 - 羟色胺）释放与受体表达
• 改变母性行为相关神经环路的兴奋性，诱导母性行为表达，其具体分子机制仍在深入研究中

Pressinoic Acid 在药物研发中主要作为工具分子与结构模板，应用方向包括：

1. 靶点验证工具：用于确认 OTR、V1b 受体在应激障碍、分娩异常、社交缺陷、泌乳障碍等疾病中的治疗价值，明确受体拮抗剂 / 激动剂的干预潜力
2. 阳性对照与筛选模型：作为 OTR 拮抗剂阳性对照，用于高通量筛选小分子 / 多肽类 OTR 拮抗剂；作为 HPA 轴激活剂对照，筛选 ACTH 释放调节剂
3. 结构优化模板：基于其环化六肽骨架，通过氨基酸替换、环化修饰、PEG 化、脂肪酸偶联等策略，优化受体选择性、代谢稳定性、体内半衰期，开发长效、高选择性的 OTR 拮抗剂或 HPA 轴调节剂
4. 疾病治疗探索：针对早产、产后焦虑、社交恐惧症、创伤后应激障碍（PTSD）等，开发以 Pressinoic Acid 为先导的治疗性多肽，目前处于临床前研究阶段

1. 结构 - 活性关系研究：明确 Cys¹-Cys⁶二硫键、Tyr²、Phe³ 是维持受体结合与生物活性的关键残基；N 端 / C 端修饰、氨基酸替换可调控其对 OTR 与 V1b 受体的选择性
2. 受体选择性优化：通过序列改造获得对 OTR 选择性更高的类似物，降低对 V1b 受体的交叉激活，减少 HPA 轴激活相关副作用
3. 中枢作用机制深化：证实 Pressinoic Acid 可透过血脑屏障（低通透性），中枢给药可有效调控社交行为、母性行为、应激反应，为中枢『神经系统』疾病干预提供依据
4. 临床前疾病模型验证：在动物模型中证实其可抑制催产素诱导的早产、减轻产后焦虑样行为、改善社交缺陷、缓解应激相关的 HPA 轴过度激活，显示出良好的治疗潜力
5. 长效化与递送系统开发：通过脂质体、纳米颗粒、微球等递送系统，提高其体内稳定性与中枢递送效率，延长作用时间，推动临床转化

案例 1：HPA 轴激活与应激反应机制研究

在大鼠垂体原代细胞体外实验中，加入 3 ng/mL Pressinoic Acid 可显著刺激 ACTH 释放，释放量较对照组升高 3–5 倍；该效应可被 V1b 受体拮抗剂特异性阻断，证实 Pressinoic Acid 通过 V1b 受体激活 HPA 轴，为解析应激状态下 ACTH 释放的分子机制提供直接证据。

案例 2：催产素介导的子宫收缩抑制研究

在离体大鼠子宫平滑肌实验中，Pressinoic Acid 可剂量依赖性抑制催产素诱导的子宫收缩，IC₅₀约为 100 nmol/L；在孕晚期小鼠体内实验中，腹腔注射 Pressinoic Acid 可延长分娩潜伏期、减少宫缩频率，证实其作为早产抑制剂的潜力，为早产干预药物研发提供模型。

案例 3：母性行为与社交行为调控研究

在 virgin 雌性大鼠模型中，中枢脑室注射 Pressinoic Acid 可诱导母性行为（如筑巢、幼崽护理）表达，同时抑制社交探索行为；该效应与中枢 OTR 拮抗及『多巴胺』系统调控相关，明确了催产素系统在母性行为与社交行为平衡中的关键作用。

案例 4：应激相关障碍模型干预

在慢性不可预知应激（CUMS）小鼠模型中，长期给予 Pressinoic Acid 可降低血清 ACTH 与皮质酮水平，改善抑郁样行为（如糖水偏好降低、强迫游泳不动时间延长），证实其通过调控 HPA 轴与催产素系统，缓解应激相关病理状态，为 PTSD、抑郁症治疗提供新靶点。