近日，BMS公布了KarXT作为成人精神分裂症辅助治疗的III期临床试验ARISE顶线结果，试验结果显示，与对照组相比，KarXT组在PANSS量表评分上未达到显著差异，错过主要终点目标。
值得注意的是，KarXT在 去年9月单药治疗成人精神分裂症获得FDA批准上市。而这次 III期临床失败，又到底对这款潜在重磅炸弹的未来影响会有多大？
而或许国内投资者更为关注的是，再鼎医药作为国内权益方受到的影响几何？
01
KarXT时间线梳理
我们这里先对KarXT进行一次系统性的梳理：它从研发到开临床到上市的历程。
首先我们先明确KarXT究竟是什么东西？KarXT是一款复方抗精神病药物，由两种药物组成，分别是Xanomeline和Trospium。Xanomeline（赞诺美林）是一款小分子毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，如果有药学背景的读者对这种激动剂应该不会陌生，乙酰胆碱受体分为两种，分别是毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）和烟碱型乙酰胆碱受体，而乙酰胆碱本来就是中枢和外周重要的『神经系统』递质，如果中枢乙酰胆碱传导出现障碍，那么简单来看人的逻辑思维会变得缓慢，记忆力减退，精力不集中。
而赞诺美林的激动作用可以使得受体得到激活，并且主要激动M1和M4受体亚型，M 4毒蕈碱受体在中脑表达最高，中脑控制运动和行动计划、决策、动机、强化和奖励感知。M1毒蕈碱受体在大脑皮层区域表达最高，这些区域调节更高级的过程，包括语言、记忆、推理、思维、学习、决策、情绪、智力和人格。有意思的是，赞诺美林合成于90年代，一开始是礼来和诺和诺德进行开发的，并且临床试验进行到了II期临床阶段，不过后来由于观察到了它在激活受体过程中的外周胆碱能副作用，例如恶心，呕吐和腹泻，于是该药在当时被停止开发。
于是，如果想让赞诺美林发挥出它的功效，就必须引入一种东西，来拮抗它的外周胆碱能副作用。而Karuna想到了用曲司氯铵（Trospium chloride）来充当这一功能。曲司氯铵是外周毒蕈碱受体拮抗剂，具有抗胆碱作用，因此，赞诺美林在外周胆碱受体上因为激动造成的副作用，可以被曲司氯铵拮抗。就这样，一个看起来完美的复方制剂——KarXT诞生了。
2012年，激动剂赞诺美林被授权给Karuna，随后KarXT复方制剂便由Karuna负责进行推进。我们可以看到，该药2019年发布了其临床I期试验结果，当然，临床I期是针对正常人的试药，主要是为了观察药代动力学等情况。
2025年，临床II期试验出结果，其与安慰剂的对照试验达到了主要临床终点。如图所示，主要结果指标PANSS评分（用来评估精神分裂症严重程度的量表）下降明显。
再然后是临床II期试验EMERGENT-1出结果，主要是为了在上个II期临床的基础上观察该剂量下的不良反应。最后结果表明，大多数不良反应的严重程度均被认为是轻微的，无一被评为严重的。
（图源：Safety and tolerability of KarXT (xanomeline–trospium) in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with schizophrenia）
再然后就是III期临床——EMERGENT-2了。该III期临床对它的获批产生了一锤定音的效果， 根据文献，252名参与者被随机分配到KarXT组（n=126）或安慰剂组（n=126）。基线PANSS总分分别为98.3分（KarXT；n=126）和97.9分（安慰剂；n=125）。结果上，从基线到第5周，PANSS总分的平均变化为KarXT组-21.2分，安慰剂组-11.6 分，显示出了非常显著的差异化疗效。
最后还有一项三期临床EMERGENT-3，这是一项针对患有急性精神病患者的精神分裂症患者的临床。最后主要终点同样是PANSS总分相对基线的下降，并且试验组对比安慰剂组做出了显著的差异（-20.6 VS -12.2）。
此后还有EMERGENT-4临床，目的是纳入参与过为期5周的EMERGENT-2或EMERGENT-3研究的患者继续观察疗效，这个先不谈。
这是直到FDA获批之前，KarXT做的所有针对精神分裂症临床试验。然后就是获批了：美国食品药品监督管理局药品评估和研究中心神经科学办公室精神病学部主任蒂芙尼·法基奥内 (Tiffany Farchione) 在一份声明中表示：“这项批准为精神分裂症患者以前服用的抗精神病药物提供了一种新的替代方案。”
获批通知也写的很简单，批准用于治疗精神分裂症，没说后线治疗还是前线治疗，说明都可以治疗。
02
本次失利
既然都已经上市了，既然此前三个注册性临床做的都这么完美，那么这次的三期临床失利又是怎么回事呢？上文中我们提到的三个三期临床，都是KarXT的单药使用，但是此前Karuna并不满足于此，它希望能够开发更多的治疗方案。
在2025年，它开启了一项代号为ARISE的三期临床研究，该研究是探索联合疗法的疗效，KarXT作为一项辅助药物去进行用药。而在最终结果上，与安慰剂联合非典型抗精神病药物治疗相比，KarXT辅助治疗在第6周时使阳性和阴性症状量表(PANSS)总分仅仅只降低两分，与此前单药三期临床降低了8分-10分的结果相差甚远，这个分数远远没有达到预想中的疗效，也没有达到临床终点。并且对于利培酮亚组而言，利培酮＋安慰剂组的效果是好于利培酮＋KarXT组的。
这当然会让我们产生疑惑，为什么联合给药一对比，KarXT仿佛有它没它都一样了？这当然会蒙上一层阴影，但我们必须要搞清这道阴影的界限，以及KarXT现有的优势。KarXT不管怎么说，它已经获批单药治疗精神分裂症，并且没有后线前线之分，相当于已经单药拿下了整个市场。而联合给药不管怎么说，只是一种锦上添花的更好治疗方案。它期望利培酮＋KarXT能够起到联合治疗疗效放大的效果，虽然没成功，但是仅仅是说明KarXT暂时没有联用的价值，但它本身相对于传统精神分裂药物的价值仍然在。
我们千万别忘记KarXT开发的初衷，它开发的初衷就是因为传统精神分裂药物是『多巴胺』类型药物，长期服用副作用非常大，开发新的药物，是为了打中市场的安全性痛点，而目前这个目的已经达成。
KarXT胜天半子的目标已经达成。对未来市场影响也不会很大。它的峰值预测至少在30亿美元💵以上，这个值笔者认为达到并不困难。根据Karuna的收购价来反向推断的话，Karuna的收购价140亿美元💵，我们鉴于这个药是first in class，给4倍PS销售峰值，最后的销售峰值反推出来为35亿美元💵。
03
将来的路与国内的路
KarXT可没有停下脚步，它之后还有更长的征途要走。举个最典型的例子，阿兹海默。当时礼来对Xanomeline开发的最初适应症就是阿兹海默症，当然我们知道最后因为胆碱能副作用原因没有成功。如今，这个适应症被重新拾起来了。
2023年7月，Karuna开了一项差异化适应症的临床——阿兹海默症，该临床上来直接是三期临床，当然，阿兹海默的三期临床不比精神分裂，5-6周就能达到主要终点，该临床为其52周，要到2027年才能达到主要终点。
如果能再吃下阿兹海默症这个市场，那么该药的价值将远超过35亿美元💵。而且它并不久远，在两年后就能看到最终结果。
那KarXT在国内的情况如何呢？在精神分裂药物领域，国内的治疗仍然是传统的『多巴胺』类药物治疗为主。根据弗若斯特沙利文机构预计，从2024年之后中国市场将会在精神障碍类药物及高端剂型仿制药获批的背景下实现不错的增长并在2030年达到165亿元，2025年至 2030年期间的复合年增长率为19.0%。
而KarXT不仅是FDA数十年来获批的第一款抗精神分裂创新药，更是国内获批的第一款抗精神分裂创新药。目前KarXT根据国盛证券的预测，KarXT在国内预期将精神分裂症将于2026年获批，阿兹海默症将于2027年获批。根据广发证券的预测，其销售峰值将会超过40亿元。
结语：综上所述，本次临床试验失败影响并不算大 。比起这个，未来KarXT的销售情况，尤其是在近两日BMS一季报中透露的销售情况值得重点关注，毕竟今年是它上市第一个完整年，希冀会有不错的结果。
而在2025年初，KarXT用于治疗精神分裂症的新药上市申请获CDE受理，再鼎医药也将很快迎来艾加莫德之后再一个商业化大单品。
喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~
瞪羚投研星球：成为优秀的投资人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小编将各个渠道的医疗健康领域研究报告、券商及投资机构重点公司调研纪要、第三方机构行研报告整合起来。定期在星球内为信赖咱们瞪羚社的朋友提供精选的珍贵材料，一来节省企业、投资人朋友们投研花费的时间和精力，二来会就行业内的事件和精选的研报发表一些观点、提醒潜在的投资机会，需要的朋友可以支持一下哦。
