LY6/PLAUR结构域包含蛋白3（LY6/PLAURDomain Containing3，LYPD3/C4.4A），属于LY6/uPAR蛋白家族成员。LYPD3在胎盘、皮肤和尿路上皮中表达。PLAUR编码尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR），是一个糖脂锚定的细胞表面蛋白，在多种生理和病理过程中发挥重要作用。研究发现，大多数原发性和转移性移行细胞癌（TCCs）以及乳腺癌组织中都存在LYPD3，但在邻近的正常组织中则没有。
LYPD3的表达分布
LYPD3主要在胎盘、皮肤和尿路上皮中表达。在慢性伤口的基上层角质形成细胞中发现。在食道和外周血单核细胞中存在微弱表达。在大多数原发性和转移性移行细胞癌（TCC）以及乳腺癌组织中均有发现，但在邻近的正常组织中未发现。在一些非侵袭性表浅病变的肿瘤部分以及侵袭性和转移性尿路上皮癌中存在高表达。
（数据来源uniprot）
LYPD3的功能
支持细胞迁移。可能参与尿路上皮细胞与基质的相互作用。可能参与肿瘤进展。
促进细胞迁移与黏附:在正常组织中（如皮肤、肺上皮）参与伤口愈合，通过结合层粘连蛋白（Laminin）等基质成分，介导细胞铺展和迁移。
驱动肿瘤恶性进展:通过激活PI3K/AKT、EGFR信号通路。
LYPD3的结构
LYPD3是由LYPD3基因编码的长度为346AA，分子量约35.9kDa的GPT型膜蛋白，属于LY6/uPAR家族。包含三个功能结构域（DI、DII、DIII），通过柔性连接区串联形成：从N端到C端结构域功能分别为核心配体结合区，含"uPAR结合表位"（如Arg58、Ile63），突变可阻断uPA结合；稳定DI构象，参与整合素（如αvβ3）互作；连接GPI锚定区，介导细胞膜定位；含蛋白酶裂解位点（如Arg279-Ala280），可被基质金属蛋白酶（MMPs）切割释放可溶性uPAR。
（数据来源：AlphaFold）
LYPD3的信号通路
经典uPA/uPAR介导的纤溶与信号激活通路：uPA结合uPAR（即PLAUR）后，激活纤溶酶原转化为纤溶酶（plasmin），后者降解细胞外基质（ECM）成分（如纤维蛋白、层粘连蛋白），促进细胞迁移和侵袭。
整合素介导的细胞黏附与迁移信号：PLAUR通过与整合素（如αvβ3、α5β1）形成复合物，激活黏着斑激酶（FAK）和Src家族激酶，进而调控细胞骨架重组和迁移。
PI3K/AKT/mTOR通路（促肿瘤进展）：在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，PLAUR高表达激活PI3K/AKT/mTOR通路，抑制细胞凋亡并促进增殖、迁移及上皮-间质转化（EMT）。
转录调控介导的肿瘤侵袭（如乳腺癌）：转录因子TCF7L2直接结合PLAUR启动子，上调其表达，进而增强三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的增殖和侵袭能力。
（数据来源MahmoodN, et al. Front Oncol. 2018）
LYPD3与疾病
PLAUR功能异常主要通过调控肿瘤侵袭转移（如肾癌、乳腺癌、胶质瘤）、介导心血管疾病风险（心肌梗死）及促进耐药性参与疾病发生。其作为跨膜受体的多重作用使其成为肿瘤治疗（如靶向药物或疫苗设计）和心血管风险评估的重要靶点。
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）：PLAUR在ccRCC中显著高表达，通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路增强细胞增殖、迁移和侵袭能力，并抑制凋亡。临床分析显示其高表达与患者不良预后相关。
三阴性乳腺癌（TNBC）:转录因子TCF7L2通过上调PLAUR表达，促进TNBC细胞增殖、迁移和侵袭。动物实验中，沉默PLAUR显著抑制肿瘤生长。
胃癌：在胃癌细胞（Gastriccancer）细胞核内，PLAURDNA经转录，TCF7L2参与下生成PLAURmRNA，mRNA出核到细胞质，经翻译形成PLAUR蛋白，PLAUR高表达使胃癌细胞获得失巢凋亡抵抗（Anoikisresistance），脱离原有细胞外基质仍能存活，助力细胞侵袭血管，进而发生转移。
（数据来源TaoZhang, et al. Int J Biol Sci. 2022）
LYPD3的靶向治疗
Lupartumab是由BayerAG研发的一款靶向LYPD3的单克隆抗体。其主要的作用机制是作为LYPD3的抑制剂，主要用于治疗晚期恶行实体瘤。于2014年5月22日开始1期临床试验，目前已经终止了该试验。
FG-001是由FluoGuideAS研发的一款靶向uPAR的荧光染料（小分子化药）。其作用机制是作为uPAR调节剂(尿激酶型纤溶酶原激活因子受体调节剂)，主要用于神经外科手术中肿瘤组织的实时可视化定位。于2023年3月27日开始二期临床试验。
WAL-0921是由WaldenBiosciences,Inc研发的一款靶向uPAR的单克隆抗体。其主要的作用机制是作为uPAR抑制剂(尿激酶型纤溶酶原激活剂受体抑制剂)，用于治疗糖尿病肾病，肾小球疾病和IgA肾病。于2024年7月2日，开始临床二期试验。
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