在多重耐药结核病（MDR-TB）威胁日益严峻的背景下，抗结核新药贝达喹啉的高效、安全合成成为医药化工领域的研究重点。2022年11月沈阳药科大学孙铁民团队发表于《中南药学》的论文《利用连续流动化学技术合成抗结核新药贝达喹啉》，对贝达喹啉的合成工艺，尤其是将连续流动化学技术应用于其制备过程进行了深入探讨。
欧世盛为该研究提供了设备支持，其流动化学设备在物料输送及反应过程控制等方面发挥了重要作用，助力实现反应由批次间歇试验向连续流动的转变，最终成功合成出纯度高于 99.4%，且所有杂质都控制在 0.1% 以下的贝达喹啉，充分验证了连续流动化学技术应用于贝达喹啉合成工艺的可行性。
导图
研究背景
贝达喹啉，作为治疗 MDR-TB 的 “关键武器”，其传统间歇式（Batch）合成存在三大核心痛点：反应效率低（多步反应需反复分离提纯，总周期长达 72 小时以上）、安全性差（涉及高压加氢、有机金属试剂等危险步骤，大体积反应釜存在爆炸风险）、质量不稳定（反应条件难精准控制，批次间收率波动达 10%-15%）。而连续流动化学技术的核心优势，恰好针对这些痛点形成解决方案：通过微通道反应器的 “微尺度效应” 强化传质传热，结合精密泵组的稳定进料控制，实现反应过程的精准调控、安全升级与效率提升。
反应路线的选择和优化
贝达喹啉分子含有两个相邻手性中心，空间位阻大，合成颇具挑战。传统工业化路线使用有机锂试剂，反应放热剧烈，安全性低，需在 - 78℃低温下进行，能耗大，且反应时间长、杂质多，不利于工业化生产。
基于连续流动化学技术，研究将目光聚焦于中间体 6 和中间体 9 的反应步骤。该等步骤原本需金属试剂以及严格的低温无水无氧条件，收率、纯度和可扩展性不稳定。为了进一步增加该方法的工业适用性，借助连续流动化学技术，将该反应由批次间歇试验转为连续流动进行。
改进时，先依据间歇式反应投料比，设置中间体6 -碱-中间体9比例为 1∶1.2∶1.2 开展考察，发现反应物浓度过高，反应放热剧烈进而产生大量杂质。于是，将反应物浓度降为间歇式反应时浓度的 0.1 倍，即中间体 6 为 0.09mol・L⁻¹、中间体 9 为 0.108mol・L⁻¹、二异丙基氨基锂为 0.108mol・L⁻¹，并对流速展开探究。流速过慢时，保留时间长，收率欠佳；流速过快时，反应不充分，也导致收率较低。综合分析后，最终确定反应的流速为5 mL·min⁻¹。
在温度优化方面，常规反应需在 - 78℃进行，能源消耗大。借助连续流动化学高表面积、散热快的特性，以二异丙基氨基锂为碱对反应温度进行考察。结果显示，当反应温度从 - 78℃升高至 - 45℃时，反应收率变化不大；继续升温，收率降低，当温度为 - 15℃时，收率仅 10.6%。综合分析，确定最佳反应温度为 - 45℃。
合成过程
本研究采用连续流动化学技术搭建合成系统，以实现贝达喹啉的连续化合成，整个合成过程按关键反应步骤依次推进，各步骤通过连续流动系统实现物料的连续传递与反应。实验所需的流动化学设备由欧世盛公司提供。
1. 中间体的合成
中间体 4（N-（对 - 溴苯基）-3 - 苯基丙酰胺）：500mL 三口瓶中，3 - 苯基丙酸（39.2g，0.26mol）溶于二氯甲烷（200mL），0℃左右滴加二氯亚砜（29.6mL），回流 2h 后浓缩得浅黄色油状物（收率 98.1%）；另取 500mL 三口瓶，对溴苯胺（43.0g，0.25mol）溶于二氯甲烷（100mL），滴加三乙胺（44mL）并降温至 0℃，滴加上述油状物的二氯甲烷溶液（控温≤5℃），室温反应 8h，加氨水溶液析出固体，抽滤后 55℃真空干燥 8h，得白色固体（68.0g，收率 85.6%），m.p.102～105℃，MS（ESI＋）m/z 305.2 [M＋H]＋，¹H NMR 有特征化学位移。
中间体 5（3 - 苯甲基 - 2 - 氯 6 - 溴 - 喹啉）：250mL 三口瓶中，中间体 4（17.2g，0.055mol）与 DMF（13.6mL）混合，5℃以下滴加三氯氧磷（35.7mL），85℃保温反应 8h，反应液倒入冰水，二氯甲烷（100mL×3）萃取，有机相 MgSO4 干燥后浓缩，甲醇重结晶得白色固体（11.8g，收率 59%），m.p.111～113℃，MS（ESI＋）m/z 331.8 [M＋H]＋，¹H NMR 有特征化学位移。
中间体 6（3 - 苯甲基 - 2 - 甲氧基 - 6 - 溴喹啉）：500mL 三口瓶中，中间体 5（11.5g，0.034mol）溶于无水甲醇（200mL），加甲醇钠（2.05g，0.51mol），66℃保温反应 8h，反应液倒入冰水，二氯甲烷（100mL×3）萃取，有机相 MgSO4 干燥后浓缩，甲醇重结晶得白色固体（10.1g，收率 90.7%），m.p.83～84℃，MS（ESI＋）m/z 329.2 [M＋H]＋，¹H NMR 有特征化学位移。
中间体 9（3 - 二甲基氨基 - 1 - 萘基 - 1 - 丙酮）：250mL 单口瓶中，1 - 乙酰基萘（8.05g）、多聚甲醛（1.6g）、二甲胺盐酸盐（5.3g）加乙醇（15mL）和浓盐酸（0.6mL），80℃回流 12h，冷却析出固体，过滤得盐酸盐（10.1g）；其溶于水（10mL），冰浴下加 1mol・L⁻¹ 氢氧化钠调 pH 至 10，乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗后 MgSO4 干燥，浓缩得油状物（7.96g，收率 74.6%），MS（ESI＋）m/z 228.15 [M＋H]＋，¹H NMR 有特征化学位移。
2. 贝达喹啉前体合成
连接流动化学反应装置的三个注射泵（a、b、c）与两个反应器线圈；取中间体 9（9.97g）、中间体 6（12.0g），用四氢呋喃分别配制成 0.09mol・L⁻¹ 的中间体 6 四氢呋喃溶液、0.108mol・L⁻¹ 的中间体 9 四氢呋喃溶液、0.108mol・L⁻¹ 的二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液。
打开三个注射泵，分别用无水四氢呋喃流动液清洗 5min；调节流速至 5mL・min⁻¹，分别向三个泵中泵入三种反应溶液；在出口处放置饱和氯化铵水溶液，接收流出的反应液并淬灭反应液；80min 后流动结束，用无水四氢呋喃清洗注射泵和反应器线圈。
减压旋蒸除去反应液中的四氢呋喃，加入 100mL 水，用 100mL×2 乙酸乙酯萃取，合并有机层；有机层用水洗涤（50mL×2）、饱和食盐水洗涤（100mL×2），用无水硫酸钠干燥 4h；过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干得粗品。
粗品经柱层析（展开剂为二氯甲烷 - 甲醇 - 氨水＝200∶1∶0.1）分离，先后得到两个组分，分别用异丙醚重结晶，得 10A 组分（包含贝达喹啉）3.1g 和 10B 组分 5.3g。
3. 贝达喹啉精制
取 10A 组分（1.0g），悬浮在丙酮中，向该悬浮液中加入 1 当量（R）-（－）联萘酚磷酸酯，得到二甲基亚砜溶液；将形成的悬浮液加热回流 1h，逐渐降至室温，室温下继续搅拌 1h，滤出形成的固体，用少量丙酮洗涤。
将固体用乙醇和水重结晶后，悬浮于甲苯中，用 10% 碳酸钾溶液处理，混合物在 80℃反应 0.5h，分离出水层；有机层用水洗、饱和食盐水洗，减压浓缩，乙醇处理，低温静置，滤出固体，真空干燥得贝达喹啉 0.35g。
经高效液相色谱法检测纯度达 99.40%（流动相为乙腈-水-三乙胺＝40∶60∶0.1）。
研究结论和意义
该研究针对传统贝达喹啉合成路线中存在的反应条件苛刻、安全性低、杂质多等问题，成功将连续流动化学技术应用于抗结核新药贝达喹啉的合成过程，通过微反应器与精密泵组的协同配合，突破了传统间歇式合成的诸多瓶颈。在反应路线优化上，解决了传统路线中中间体合成的难题，通过改变反应物浓度、流速及反应温度等参数，提高了有机金属试剂二异丙基氨基锂使用的安全性，关键步骤反应温度从 - 78℃提升至 - 45℃，反应时长由 4.5h 大幅缩短至 4min，显著提升了工艺生产效率，操作更为简便。
从合成结果来看，最终产品纯度高于 99.4%，所有杂质均控制在 0.1% 以下，充分证实该工艺的可行性与优越性。与传统工艺相比，连续流动化学技术在贝达喹啉合成中展现出明显优势，更契合工业放大生产的需求，为抗结核药物的高效合成提供了新的可靠路径，对推动抗结核药物的生产发展具有重要意义。
主要图表
图 1：贝达喹啉的合成路线：展示从起始原料，经多步反应制备贝达喹啉的过程。
表 1：反应流速对反应收率的影响：列出了不同流速下反应的停留时间和四个异构体的收率数据，用于考察流速对反应结果的影响，为确定最佳流速提供依据。
表 2：反应温度对反应收率的影响：展示了在流速为 5mL・min⁻¹ 时，不同反应温度下四个异构体的收率情况，以研究温度对反应的影响，进而确定最佳反应温度。
图 2：利用连续流动化学合成化合物 10 的反应流程：呈现了连续流动反应装置，包括三个注射泵和两个反应器线圈。
参考文献
DOI：10.7539/j.issn.1672-2981.2022.11.006
