Mucin1（MUC1也称为EMA，MCD，PEM，PUM，KL-6和MAM6）是一种大分子蛋白。它是粘蛋白家族中最容易识别的跨膜蛋白，具有高度糖基化的细胞外域。在正常条件下，MUC1覆盖所有上皮细胞的表面，形成紧密的网格。它通过粘膜表面形成保护性屏障，并保护细胞免受极端环境条件的影响。在癌细胞中，它具有细胞内信号传导功能，并在癌症发展中起重要作用，调节癌症的细胞生长、增殖、转移、凋亡、发育过程等。
MUC1的表达分布
MUC1主要表达2型肺泡细胞，1型肺泡细胞，外分泌腺细胞，胃粘液分泌细胞中。MUC1也在上皮腺癌细胞中过表达，如肺、肝、结肠、乳腺、胰腺和卵巢癌。
（数据来源 uniprot）
MUC1的结构
MUC1是一种跨膜型粘蛋白，它的结构在正常细胞和『肿瘤』细胞中有所不同，这些结构差异对MUC1的功能和临床应用具有重要意义。
MUC1-N端在细胞外，包含信号肽、多个可变数量串联重复（VNTR）区域以及海胆精蛋白、肠激酶和SEA结构域。其中VNTR重复区域富含脯氨酸，苏氨酸，丝氨酸残基，N端被O链聚糖（Ser和Thr残基）广泛修饰。
MUC1-C端在胞内，由跨膜结构域和胞质结构域构成（MUC1-CD），MUC1-CD包含一个CQC基序，对MUC1-C的同源二聚化和核定位至关重要。细胞质结构域短且高度保守，包含7个酪氨酸残基和多个丝氨酸/苏氨酸残基，这些残基是多种激酶的识别位点。
正常细胞中MUC1高度糖基化，肽核心被糖基团掩盖。而在『肿瘤』细胞中，MUC1的糖链缩短或形成截短的糖链，导致新的表位暴露。
（数据来源 Chen W, et al. Int J Mol Sci. 2025）
MUC1在健康组织和癌症中的不同作用
在健康组织中MUC1主要通过其细胞外结构域发挥屏障作用来保护细胞。膜结合的MUC1通过其细胞外SEA结构域的作用作为物理屏障，有助于调节转移过程中的细胞脱落和粘附，保护细胞免受极端环境条件和病原体的侵害。MUC1参与细胞表面的润滑和『水合作用』，保持细胞的正常功能。MUC1与多种『肿瘤』转化相关和进展相关的信号通路有关，这一功能主要依赖于其MUC1-C结构域。
（数据来源 Tong X, et al. J Cancer. 2024）
MUC1在癌症中的作用
MUC1可作为免疫调节开关，在不同的感染诱导癌症中发挥促炎或抗炎作用。MUC1作为一种抗炎剂，主要作用于DC，从而抑制炎症。MUC1作为促炎性因子，通过调节『肿瘤』微环境和EMT过程中的相关生物分子，并通过糖基化改变，通过不同途径促进炎症，促进『肿瘤』形成的进一步进展。MUC1在各种上皮性癌症中普遍过表达，可导致癌症治疗期间出现耐药性，它通过糖酵解代谢的调控发生的。例如，MUC1-C通过靶向与胰腺癌『肿瘤』抑制相关的糖基转移酶GalNAc-T5发挥致癌活性。
MUC1促进多种癌症的迁移和侵袭，例如，上皮间质转化（EMT）可以通过转化生长因子β（TGF-β）信号通路介导，以促进癌细胞的侵袭性和迁移能力。MUC1的表达促进了癌症中的血管生成，并在一定程度上促进了『肿瘤』的迁移和侵袭。人类乳腺癌中MUC1和血管内皮生长因子（VEGF）的表达高度相关，并且已经证明，MUC1的表达在体内外均促进了人类乳腺癌中的血管生成。
MUC1通过与多种信号通路相关联，促进『肿瘤』细胞的增殖和生存。MUC1通过激活MAPK途径促进胰腺癌细胞的生长和存活；对该途径的药理学抑制抑制了表达MUC1的细胞的增殖。
（数据来源 Chen W, et al. Int J Mol Sci. 2025）
MUC1的靶向治疗
由于MUC1在多种癌细胞中过度表达，研究MUC1并制备针对MUC1的抗『肿瘤』药物对于癌症的综合治疗具有重要意义。目前和潜在的针对癌症MUC1的临床方法，包括免疫疗法（抗体、CAR-T疗法、疫苗）以及靶向治疗。
（数据来源 Tong X, et al. J Cancer. 2024）
抗体治疗
许多MUC1特异性抗体与PDTRP序列内的表位反应，反应性受到糖基化的影响。PankoMab抗体与一个构象表位反应，其中PDTRP中的苏氨酸携带Tn或T聚糖，并选择性地与癌粘蛋白反应。PankoMab-GEX已经过人源化和糖优化，可提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）活性，并增强NK细胞杀伤能力。在一项I期临床试验（NCT01222624）中，74名晚期MUC1阳性癌症患者接受了PankoMab-GEX静脉注射治疗直至疾病进展。PankoMab-GEX在晚期疾病中显示出有希望的抗『肿瘤』活性，特别是在卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中。
DS-3939是一种由Daiichi Sankyo开发的一款靶向MUC1的抗体药物偶联物，DS-3939 是一种具有研究潜力的同类首创TA-MUC1定向ADC。DS-3939采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，由人源化抗TA-MUC1抗体组成，通过基于四肽的可切割接头连接到许多拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。目前处于临床1/2期研究阶段，用于多种类型的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、胆道癌和胰腺癌。
（数据来源 新药情报库）
疫苗治疗
基于MUC1的癌症疫苗包括亚单位疫苗、DNA🧬疫苗、病毒载体疫苗、DC疫苗和糖肽疫苗。有许多处于临床2期和临床3期研究阶段。
小分子抑制剂
针对MUC1的抑制剂是靶向MUC1-C抑制剂。MUC1-C的细胞质结构域包含一个CQC基序，这对于其同源二聚化和随后的核定位是必需的。可以开发一种细胞穿透肽药物来抑制MUC1-C的同源二聚化及其致癌功能。MUC1-C抑制剂GO-203包含内源性MUC1-C CQCRRKN氨基酸序列，并在N端连接了九个精氨酸残基以实现细胞渗透。GO-203能够阻断MUC1-C与其下游靶标在乳腺癌和肺癌细胞中的相互作用，抑制细胞自我更新。
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