成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）是一种酪氨酸蛋白激酶，作为成纤维细胞生长因子的细胞表面受体，参与调控细胞增殖、分化和凋亡。在软骨细胞的分化、增殖和凋亡的调控中起着至关重要的作用，对于正常骨骼发育也是必需的。通过成骨细胞调节骨生成和出生后骨矿化。促进软骨细胞的凋亡，但也可能促进癌细胞的增殖。FGFR3基因组改变是膀胱癌中强大的致癌因素。
FGFR3的表达分布
FGFR3主要表达在星形胶质细胞，基底细胞，基底上角质形成细胞，胆管细胞中。在多种癌症中异常高表达，如多发性骨髓瘤、膀胱癌、宫颈癌和胃癌等。
（数据来源 uniprot）
FGFR3的结构和其受体
FGFR3为单次跨膜蛋白，胞外区包含3个免疫球蛋白样结构域（IgI-IgIII），负责与FGF配体（如FGF1、FGF9）结合，需肝素硫酸蛋白聚糖辅助。跨膜区：稳定受体在细胞膜上的定位。胞内区具有酪氨酸激酶活性，含ATP结合位点和自磷酸化位点（如Y647/Y648）。FGF配体结合后，FGFR3形成二聚体，触发胞内激酶结构域自磷酸化，激活下游信号通路。
（数据来源 AlphaFold）
FGFR3的信号通路和调控
当成纤维细胞生长因子（FGFs）与FGFRs的胞外结构域结合后，FGFR3发生构象变化，进而触发其胞内C末端酪氨酸激酶结构域的二聚化和转磷酸化。FGFR胞内C末端片段的不同酪氨酸残基可以触发不同的下游信号通路。当FGFRs变得活跃时，它们可能通过其基本接头FRS2α从RAS或PI3K/AKT通路招募复合物，从而通过ERK或AKT通路启动信号输出。有活性的FGFRs也可能在激活JAK/STAT通路中发挥作用。此外，FGFRs通过激活PLCγ诱导磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）水解转化为三磷酸肌醇（IP3），导致钙离子内流或通过二酰基甘油（DAG）触发蛋白激酶C（PKC）信号传导。
（数据来源 Noeraparast M, et al. Cancer Commun (Lond). 2024）
FGFR3改变及其在膀胱癌及其他疾病中的作用
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）改变，特别是FGFR3突变，是BLCA中最常见的改变之一。主要是点突变，其次是与其他基因融合（如TACC3）的较少见的结构变异体（约14:1的比例）。FGFR3编码序列内三个显著的突变热点主要集中在S249、R248和Y373等氨基酸残基，导致FGFR3的持续激活。
FGFR3突变通过激活下游信号通路（如RAS-RAF-MEK-MAPK、PI3K/AKT、钙信号和JAK/STAT通路）促进细胞增殖和『肿瘤』发生。
FGFR3与MYC的正反馈环路也被发现，FGFR3通过p38α MAPK激活MYC表达，同时通过AKT介导的GSK3β磷酸化稳定MYC蛋白，从而促进『肿瘤』细胞增殖。
（数据来源 Noeraparast M, et al. Cancer Commun (Lond). 2024）
（数据来源 Ascione CM, et al. Cancer Treat Rev. 2023）
FGFR3的靶向治疗
FGFR3靶向治疗包括对ATP结合口袋具有高亲和力的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。根据其作用机制，这些抑制剂可分为多靶点TKIs，包括对其他几种受体也有亲和力的非特异性抑制剂。例如，Dovitinib和Derazantinib，这些药物虽然对FGFR3有一定的抑制作用，但由于其多靶点的特性，常常伴随着较高的毒性和不良反应。特异性靶向的选择性FGFR-TKIs：如Erdafitinib、Rogaratinib、Pemigatinib、Infigratinib和Futibatinib，这些药物具有更高的选择性和较低的毒性，是目前研究的重点。
其他靶向疗法正在研究中，用于治疗晚期或转移性膀胱癌患者，包括单克隆抗体和抗体药物偶联物（ADC）。
Vofatamab（B-701）是一种针对FGFR3的全人源化IgG1单克隆抗体。临床前研究在膀胱癌和多发性骨髓瘤的异种移植模型中显示了抗『肿瘤』活性，并显示了对FGFR3癌细胞系的抗增殖作用。两项不同的试验研究了Vofatamab，分别与化疗联用（FIERCE-21，NCT02401542），或者与pembrolizumab联用（FIERCE-22，NCT03123055）。虽然这两项研究的初步数据似乎令人鼓舞，但该制药公司已暂停试验，仍缺乏完整的结果。
R3Mab（MFGR1877S）是一种重组人抗体，可选择性结合FGFR3的IgII和IgIII结构域，但不结合其他FGFRs。在体外，R3Mab能显著抑制膀胱RT112细胞的胸腺嘧啶核苷掺入，并降低RT4细胞的活力。在膀胱癌模型中，R3Mab抑制配体磷酸化和下游信号通路的激活，这与之前的结果一致。R3Mab在RT112的小鼠异种移植物和多发性骨髓瘤细胞系中显示出强大的抗『肿瘤』活性。
（数据来源 Ascione CM, et al. Cancer Treat Rev. 2023）
LY3076226是一种抗体-药物偶联物，由完全人源化的抗FGFR3抗体IMC-D11与可裂解的连接子磺基-SPDB连接到细胞毒性微管蛋白抑制剂美坦新衍生物DM4上。抗体与FGFR3结合并阻断『肿瘤』细胞系中配体依赖的信号激活。体内研究表明，由于DM4的细胞毒性作用，其抗『肿瘤』活性导致细胞周期停滞、细胞死亡和『肿瘤』停滞。虽然一项1期研究（NCT02529553）在有FGFR3改变的尿路上皮癌患者中评估了LY3076226的安全性、疗效和药代动力学（PK），但该药物的开发因流水线优先处理而停止。
耐药性是FGFR3靶向治疗的主要挑战之一，耐药机制包括二次突变、旁路激活和负调控机制的下调。FGFR3抑制剂与其他药物（如免疫检查点抑制剂、化疗药物）的联合治疗可能提高疗效并克服耐药性。
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