DOTA-Glu[cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)]2;成像配体，抑制剂 #科技 #分子 #治疗 #基团 #化合物 #实验

一、DOTA-E [c (RGDfK) 2] 基本性质

英文名称：DOTA-Glu [cyclo (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)] 2，常用缩写为 DOTA-E [c (RGDfK) 2]（其中 “DOTA” 为 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸的英文缩写，“Glu” 为谷氨酸，“cyclo (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)” 为环化的精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸 - D - 苯丙氨酸 - 赖氨酸肽序列，“2” 表示该环肽序列的重复数量）
中文名称：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸 - 谷氨酸 [环（精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸 - D - 苯丙氨酸 - 赖氨酸）] 2，简称双环 RGD 肽 - DOTA 偶联物（因分子中含两个环化 RGD 结构，“RGD” 为精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸的简称，是该类肽的特征序列）
CAS 号：250612-06-7（该编号为该化合物在化学物质登录系统中的唯一标识，可用于精准检索其化学登记信息）
等电点（pI）：DOTA-E [c (RGDfK) 2] 分子结构中含有多个极性基团，包括 DOTA 部分的羧基（-COOH）、谷氨酸的羧基、精氨酸的胍基（-NH-C (NH)-NH2）以及赖氨酸的氨基（-NH2）。其中胍基和氨基为碱性基团，羧基为酸性基团，综合其基团解离特性，理论计算及实验测定显示其等电点处于弱碱性范围，约为 7.5-8.5，具体数值会因测定方法（如等电聚焦电泳、毛细管电泳）及实验条件的微小差异略有波动。
其他关键性质：该化合物属于大环螯合剂（DOTA）与双环 RGD 肽的偶联物，分子量较大（根据精确分子结构计算，约为 1500-1700 Da），分子呈一定的空间构象，稳定性良好。溶解性方面，其在水、生理盐水及常用缓冲溶液（如 PBS 缓冲液，pH 7.2-7.4）中具有较好的溶解性，可满足体内实验及临床应用的浓度需求；在有机溶剂（如甲醇、乙腈）中也能部分溶解，便于实验过程中的纯化与检测。此外，该化合物生物相容性较好，在生理条件下不易发生降解，能保持结构与功能的稳定性，为其作为靶向探针或药物载体提供了基础。

二、DOTA-E [c (RGDfK) 2] 应用领域

DOTA-E [c (RGDfK) 2] 的应用核心围绕其双环 RGD 肽的靶向性与DOTA 的螯合特性展开，主要集中在医学诊断与治疗领域，具体应用方向如下：

『肿瘤』靶向显像领域：作为放射性核素标记的靶向显像探针，是其最主要的应用领域。DOTA 部分能与多种用于显像的放射性核素（如 68Ga、111In、99mTc 等）高效螯合，形成稳定的放射性复合物；而双环 RGD 肽可特异性结合『肿瘤』细胞表面高表达的整合素受体（如 αvβ3、αvβ5）。基于此，该化合物标记后可用于 PET（如 68Ga 标记）或 SPECT（如 111In、99mTc 标记）显像，实现对整合素高表达『肿瘤』（如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胶质瘤等）的早期诊断、病灶定位、分期评估及治疗效果监测。
『肿瘤』靶向治疗领域：依托 “诊疗一体化” 理念，DOTA-E [c (RGDfK) 2] 可作为治疗性放射性核素的载体，用于『肿瘤』靶向放射性核素治疗。其 DOTA 结构能与具有治疗作用的放射性核素（如 177Lu、90Y、225Ac 等）结合，形成靶向治疗药物；双环 RGD 肽引导药物精准富集于『肿瘤』组织，放射性核素释放的射线（如 β 射线、α 射线）可特异性杀灭『肿瘤』细胞，同时减少对正常组织的损伤，适用于整合素高表达『肿瘤』的局部治疗或转移灶治疗，尤其对无法手术切除或放化疗不敏感的『肿瘤』具有潜在应用价值。
药物递送载体领域：除放射性核素偶联外，DOTA-E [c (RGDfK) 2] 还可作为药物递送载体，与化疗药物、基因药物（如 siRNA、DNA🧬）或纳米药物载体（如脂质体、纳米粒）进行偶联或修饰。借助双环 RGD 肽与整合素受体的特异性结合，可提高药物在『肿瘤』组织的富集浓度，增强药物疗效，降低全身毒副作用，为『肿瘤』靶向药物递送系统的研发提供了新的载体选择。
分子影像学研究领域：在基础医学研究中，DOTA-E [c (RGDfK) 2] 标记后可作为分子探针，用于研究『肿瘤』发生发展过程中整合素受体的表达变化、『肿瘤』血管生成机制以及『肿瘤』细胞的侵袭转移过程，为『肿瘤』分子生物学研究提供可视化工具，助力新型抗『肿瘤』药物靶点的发现与验证。

三、DOTA-E [c (RGDfK) 2] 作用机理

DOTA-E [c (RGDfK) 2] 的作用机理基于其分子结构的两大核心功能区（双环 RGD 肽与 DOTA），具体可分为靶向结合、放射性核素螯合及后续生物学效应三个关键环节：

靶向结合机理：『肿瘤』细胞表面高表达的整合素受体（如 αvβ3）是细胞黏附、迁移、增殖及血管生成的重要调控分子，其活性位点可特异性识别并结合含 RGD 序列的肽段。DOTA-E [c (RGDfK) 2] 分子中的双环 RGD 肽通过模拟体内天然 RGD 配体的结构，与整合素受体的活性位点形成特异性氢键、疏水作用及静电作用，实现高亲和力结合（解离常数 Kd 通常处于 nM 级别）。由于分子含两个环化 RGD 序列，其与整合素受体的结合亲和力显著高于单环 RGD 肽，能更高效地富集于『肿瘤』组织，为后续显像或治疗奠定靶向基础。
放射性核素螯合机理：DOTA（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸）分子中的大环骨架（含四个氮原子）及侧链的四个羧基可通过配位键与金属离子（如 68Ga³⁺、177Lu³⁺等）形成稳定的八配位螯合物。该螯合过程具有高度选择性，能在生理条件下（pH 4.0-7.4、室温或体温）快速反应，形成 1:1 的稳定复合物，且复合物在体内不易发生解离，避免了游离放射性核素对正常组织（如骨骼、肝脏）的非特异性沉积，既保证了显像的清晰度，也降低了治疗过程中的毒副作用。
显像与治疗的生物学效应机理：

显像效应：当 DOTA-E [c (RGDfK) 2] 与显像用放射性核素（如 68Ga）结合后，通过双环 RGD 肽的靶向作用富集于『肿瘤』组织。68Ga 释放正电子，与体内电子发生湮灭反应，产生一对能量为 511 keV、方向相反的 γ 光子；PET 显像设备通过探测这些 γ 光子，经计算机重建形成『肿瘤』组织的三维影像，实现『肿瘤』的可视化诊断。
治疗效应：若与治疗性放射性核素（如 177Lu）结合，富集于『肿瘤』组织的放射性核素会释放 β 射线（或 α 射线），射线在『肿瘤』组织内产生电离辐射☢️效应，破坏『肿瘤』细胞的 DNA🧬 结构，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡；同时，射线的作用范围有限（如 177Lu 的 β 射线射程约 0.2-2 mm），可精准作用于『肿瘤』细胞，减少对周围正常组织的辐射☢️损伤，达到靶向治疗『肿瘤』的目的。

四、DOTA-E [c (RGDfK) 2] 研究进展

目前，DOTA-E [c (RGDfK) 2] 的研究已从临床前实验逐步推进至早期临床研究阶段，在『肿瘤』靶向显像与治疗领域取得了多项重要进展，具体如下：

放射性核素标记工艺优化研究：研究人员已针对不同显像 / 治疗用放射性核素，完成了 DOTA-E [c (RGDfK) 2] 标记工艺的系统优化。例如，针对 68Ga 标记，优化后的工艺可在室温、pH 4.5-5.0 条件下，通过简单混合反应（无需加热或复杂催化剂）实现 95% 以上的标记率，且标记产物的放射化学纯度＞98%，无需进一步纯化即可用于体内实验；针对 177Lu 标记，通过调整反应温度（37-60℃）、反应时间（15-30 分钟）及 pH 值（5.0-6.0），同样实现了高标记效率与稳定性。这些优化后的工艺为其规模化制备及临床转化提供了技术支撑。
临床前『肿瘤』靶向显像研究：多项动物实验证实了 DOTA-E [c (RGDfK) 2] 标记物的优异显像效果。在黑色素瘤（B16-F10 细胞系）、肺癌（A549 细胞系）、胶质瘤（U87MG 细胞系）等整合素 αvβ3 高表达『肿瘤』的动物模型中，68Ga-DOTA-E [c (RGDfK) 2] 经静脉注射后，可快速富集于『肿瘤』组织，注射后 1-2 小时『肿瘤』与正常组织的放射性摄取比（T/NT）可达 15-25，显著高于单环 RGD 肽探针；PET 显像能清晰显示『肿瘤』的位置、大小及微小转移灶（直径＜1 mm），且显像背景低、分辨率高。此外，111In 标记的该化合物在 SPECT 显像中也表现出良好的靶向性，为不同医疗条件下的『肿瘤』诊断提供了更多选择。
临床前『肿瘤』靶向治疗研究：在治疗性研究方面，177Lu-DOTA-E [c (RGDfK) 2] 在动物模型中展现出显著的抗『肿瘤』活性。在 U87MG 胶质瘤裸鼠模型中，每两周一次、共三次静脉注射治疗剂量（约 37-74 MBq）的 177Lu 标记物后，『肿瘤』生长速率显著减缓，部分小鼠的『肿瘤』体积缩小 50% 以上，且治疗组小鼠的生存期较对照组延长 40%-60%；同时，血液学检测（血常规、肝肾功能）及组织病理学检查显示，治疗过程中未出现明显的骨髓抑制、肝肾功能损伤或其他组织毒性反应，证实了其良好的治疗安全性与有效性。此外，研究人员还探索了该化合物与化疗药物（如紫杉醇）、免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）的联合治疗方案，发现联合治疗可产生协同抗『肿瘤』效应，进一步提高治疗效果。
早期临床研究探索：目前，已有多项关于 DOTA-E [c (RGDfK) 2] 标记物的早期临床研究（Ⅰ 期 /Ⅱ 期临床试验）在全球范围内开展。例如，针对晚期肺癌、黑色素瘤患者的 Ⅰ 期临床试验中，研究人员评估了 68Ga-DOTA-E [c (RGDfK) 2] 的安全性、药代动力学及 PET 显像效果。初步结果显示，该探针在人体中耐受性良好，无严重不良反应（仅少数患者出现轻微恶心、注射部位红肿，可自行缓解）；药代动力学研究表明，其在体内的清除半衰期约为 1.5-2.5 小时，主要通过肾脏排泄；PET 显像能清晰显示 90% 以上患者的原发『肿瘤』及转移灶，与病理诊断结果的一致性达 85% 以上，为后续 Ⅱ 期临床试验（评估其在『肿瘤』分期及疗效监测中的应用价值）奠定了基础。此外，针对晚期胶质瘤患者的 177Lu-DOTA-E [c (RGDfK) 2]Ⅰ 期临床试验也已启动，初步数据显示其在控制『肿瘤』进展方面具有潜在优势，相关研究结果正在进一步统计与分析中。
新型衍生物与剂型研究：为进一步提升 DOTA-E [c (RGDfK) 2] 的性能，研究人员还开展了新型衍生物与剂型的研发。例如，通过对 RGD 肽序列进行修饰（如引入 D 型氨基酸、增加疏水基团），提高其与整合素受体的结合特异性与亲和力；通过将 DOTA-E [c (RGDfK) 2] 偶联至纳米颗粒（如金纳米粒、脂质体）表面，延长其在体内的循环时间，增强『肿瘤』组织的被动靶向效应（EPR 效应）；此外，还探索了该化合物与荧光染料（如 Cy5.5）的双标记，实现 PET - 荧光双模态显像，为手术导航（精准切除『肿瘤』）提供技术支持。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负