植入式给药旨在将给药器械直接埋被于病灶附近进行药物的局部定点释放，以此更加精准地控制病灶附近的给药时间和剂量。无需电源的给药方式具有天然的生物相容性优势，但是，由于缺少“电”这一自动化领域的经典信号作为信息媒介，构建精密泵阀部件和传感部件均成了难点，如何实现体内药物可感可控的精准释放构成挑战。
对此，浙江大学团队提出了一种数字式无源植入给药方法，发明了数字化编码的药物递送系统，并通过3D打印高效构建，结合机器人，以磁控方式实现控制药物的精准按需释放。相关研究以“Digital electronics-free implantable drug delivery system for on-demand therapy” 为题发表在《Chemical Engineering Journal》。浙江大学胡松钰副教授、浙江大学医学院附属第二医院刘安副主任和浙江大学贺永教授为论文共同通讯作者，浙江大学机械工程学院胡家荣博士生为论文的第一作者。
1. 数字式无源植入给药方法整体思路在信息学中，模拟信号通常被转换成数字信号以提高信号控制的精准度和鲁棒性。研究团队从这一概念中汲取灵感，设计了一种用于体内按需给药的数字式无源植入给药方法（图1）。此处的“数字”一词有以下两个含义：
（1）基于#光固化3D打印技术，研究者将药物定量地封装成药物胶囊，以此精确控制单次药物的释放量。这种有效的药物封装方法可大幅降低药物在非驱动时期的泄漏量；而在驱动时期，可通过挤破药物胶囊来实现药物的完全释放。这种药物封装和释放策略使得药物在不同时期的释放量类似于信息学中的数字信号 “0 ”和 “1”。
（2）研究者将药物胶囊储存在一个多药室的植入式给药装置中，并对各个药室进行编码。通过远程磁力驱动和无线感知策略，研究者可以根据预设的编码对药物胶囊进行寻址访问释放。这种药物储存和寻址释放过程类似于计算机存储和访问数字信号的机制。
图1. 数字式无源植入式给药方法整体思路。
植入于体内的给药器械由一个多药库壳体、药物胶囊以及一个内部永磁体（IPM）组合而成（图2A）。其中，多药库壳体是由摩方精密nanoArch® S140（精度：10μm）3D打印系统制备而成，后将具有核-壳结构的药物胶囊和IPM被预先装载进多药库壳体中。超顺磁纳米氧化铁颗粒被注入壳体的预设孔中，确保IPM在非驱动时期的良好固定（图2C）。
图2. 植入式给药器械设计。
数字式无源给药器械通过携带外部永磁体（EPM）的机械臂实现驱动释药。在收到释药指令后，机械臂携带EPM按指定轨迹移动，并驱动给药器械中IPM寻址访问指定药库，挤破药物胶囊完成药物释放（图3A）。研究者通过力学实验分析，探究了胶囊制造材料、给药器械驱动距离等因素对胶囊挤破释药机制的影响（图3B-D），并基于此结果来优化参数，以确保驱动过程中胶囊能被可靠地挤破释药（图3E）。
图3. 给药器械的药物寻址释放机制。
为了提高给药系统的可控性和可靠性，研究者基于霍尔传感器和力/力矩传感器设计了一种植入式给药过程的体内感知策略（图4A，B）。具体地，霍尔传感器用于感知驱动前给药器械在体内的位姿，以确保能成功寻址到指定药室中的药物胶囊。力/力矩传感器用于感知驱动过程中的给药状态，以确保药物胶囊被成功挤破并释放药物。研究者分别通过磁定位实验以及力/力矩感知实验来对此感知策略进行了评估。根据磁定位实验结果可知（图4C，D），此感知策略对于给药器械的定位有较高精度，平均位置定位误差低至0.25 mm，角度定位误差低至1.96˚。除此之外，根据力/力矩感知实验结果可知（图4E，F），在给药系统驱动的不同阶段，力/力矩传感器的数据曲线表现出明显不同的变化特性，可有效确定药物的释放状态。
图4. 给药过程的感知策略。
研究者通过体内、体外药物释放试实验，验证了此给药系统的可行性。其中，根据体外实验结果可知（图5A-C）：驱动后，药物的浓度迅速升高；而在非驱动期间，药物的浓度基本保持不变。另外，每次驱动药释的一致性较好，药物释放累积量与驱动次数之间呈线性拟合，线性拟合相关系数（R2）高达 0.99956，证明此给药系统能实现稳定的脉冲药物释放。体内药物释放实验中，研究者将植入器械植入大鼠皮下，并在每次驱动后使用活体荧光成像系统观察大鼠体内的药物释放。结果表明（图5D，E）：在每次驱动后，药库中的荧光强度大幅降低，而药库周围的荧光强度大幅增高，验证了此给药系统在体内的可控释药能力。
图4. 给药过程的感知策略。
研究者在在大鼠废用性骨质疏松模型上展示了此方法的应用潜力。实验对比了四个不同治疗组的骨质疏松治疗效果，包括：无治疗对照组、全身间歇性注射高剂量甲状腺旁激素（PTH）、局部缓释低剂量PTH以及使用本方法实现局部脉冲释放低剂量PTH。实验结果表明（图6），本方法有效促进了病灶区域成骨细胞的分化，且抑制了破骨细胞的分化，在低PTH剂量的条件下获得了最佳的骨质疏松治疗效果。
图6. 大鼠骨质疏松模型上的治疗评估结果。
本研究展示的数字式无源植入给药方法，在无电子电路和板载电源的条件下实现了体内可控可感知的药物释放。本方法通过数字化的药物封装与释放机制以及体内无线感知策略，克服了传统无源给药系统的诸多挑战，为#精准医疗 的发展提供了新的思路。
