『肿瘤』坏死因子配体超家族14（Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14，TNFSF14），也被称为LIGHT/CD258/HVEM-L，属于『肿瘤』坏死因子配体超家族成员，以膜结合的形式结合到膜表面，是一个单通道Ⅱ型跨膜蛋白，主要表达在脾脏，大脑。TNFSF14功能异常时，会出现类风湿关节炎，胃癌和炎症性肠病等多种疾病。
TNFSF14的表达分布
TNFSF14主要在脾脏中表达，在大脑中也有发现。在外周淋巴组织以及心脏、胎盘、肝脏、肺脏、阑尾和肾脏中低水平表达，而在胎儿组织、内分泌腺或非造血『肿瘤』细胞系中未检测到表达。
（数据来源 uniprot）
TNFSF14的功能
TNFSF14可以作为与TNFRSF3/LTBR结合的细胞因子。也可以作为与诱饵受体TNFRSF6B的结合可调节其作用。作为TNFRSF14/HVEM的配体，在与TNFRSF14/HVEM结合后，向T细胞传递共刺激信号，从而导致T细胞增殖和IFNG的产生。
TNFSF14的结构
TNFSF14是由TNFSF14基因编码的长度为240 AA，分子量约26.3 kDa的单通道Ⅱ型跨膜蛋白。其结构包含胞内区，跨膜区，胞外区三部分。
跨膜区与蛋白形式：跨膜结构域位于第38–58位AA，锚定于细胞膜，存在膜结合型（全长的跨膜蛋白）和可溶型（胞外区被蛋白酶切割后释放）两种亚型。
胞外功能域：包含典型的TNF同源结构域（THD），由约150个氨基酸构成，形成β-折叠三聚体，介导与受体的结合。
（数据来源：AlphaFold）
TNFSF14的信号通路
TNFSF14/LIGHT通过结合三种不同受体（HVEM、LTβR、DcR3）激活或抑制下游信号通路。
HVEM（TNFRSF14）介导的信号通路:
NF-κB通路：经典途径：招募TRAF2/5→激活IKK复合体→IκBα降解→释放NF-κB (p50/p65)核转位→促进T细胞、NK细胞活化和增殖→调控促炎症因子IL-6、IL-8的表达。
非经典途径：NIK激活→IKKα磷酸化→p100加工为p52→RelB/p52异二聚体入核→淋巴细胞发育相关基因表达。
MAPK通路：部分情况下，TNFSF14可通过TRAF2激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）亚家族（如JNK、p38）的磷酸化，进一步激活AP-1转录因子，从而调控细胞凋亡、增殖或炎症相关基因的表达。
LTβR（淋巴毒素β受体）介导的信号通路：TNFSF14与膜结合淋巴毒素（LTα1β2）竞争结合；LTβR，LTβR→TRAF3降解→NIK稳定→IKKα激活→p100→p52加工→RelB/p52入核。
（数据来源 Carl F Ware, et al. Annu Rev Immunol. 2005）
TNFSF14与疾病
LIGHT（TNFSF14）可促进心室和心房中巨噬细胞的迁移、浸润及M2型极化。经LIGHT刺激的巨噬细胞分泌的转化生长因子-β1（TGF-β1）进一步促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化及胶原蛋白合成，最终导致心肌纤维化和心房颤动易感性增加。
（数据来源 Yirong Wu, et al. J Transl Med. 2023）
胃癌：TNFSF14在癌组织中高表达，尤其在晚期（III/IV期）患者中显著升高，促进『肿瘤』免疫逃逸和侵袭。
类风湿关节炎: TNFSF14低表达导致T细胞活化异常，促进炎症因子（如IFN-γ）释放，加剧关节破坏。上游调控因子miR-3074-5p通过靶向抑制TNFSF14表达参与RA发病。
炎症性肠病（IBD）与肠屏障损伤：TNFSF14通过HVEM-CD160通路维持肠道上皮内淋巴细胞（IEL）功能，其功能异常可破坏肠黏膜屏障，促进IBD发展。
TNFSF14的靶向治疗
为突破『肿瘤』微环境限制，可以选择细胞载体、病毒载体、蛋白载体/病毒载体，高效递送LIGHT，使『肿瘤』微环境发生“免疫重编程”，激活抗『肿瘤』免疫，诱导『肿瘤』内形成类淋巴结结构，招募、活化T细胞，强化局部免疫应答。
h G Skirin Co,ltd研发的一款靶向LIGHT的人源化单克隆抗体。其主要的作用机制是作为LIGHT的抑制剂，通过阻断LIGHT信号抑制过度炎症，适用于自身免疫病、代谢紊乱及LIGHT高表达型『肿瘤』用于治疗急性肺损伤和呼吸窘迫综合征。于2016年6月23日美国开始临床2期试验。
CBS-001是由Capella Bioscience Ltd研发的一款靶向LIGHT的单克隆抗体。其主要的作用机制是作为LIGHT的刺激剂，增强LIGHT介导的免疫激活，重塑『肿瘤』或感染微环境，用于治疗肺纤维化。于2022年4月14日美国开始临床1期试验。
GB24是由科兴生物制药研发的一款靶向VEGI和LIGHT的双特异性抗体。与Quisovalimab不同的是，它不仅是LIGHT抑制剂，同样也是VEGI抑制剂，因此增加了其协同调控血管生成与免疫微环境的能力，用于治疗炎症性肠炎。目前处于临床前阶段。
与TNFSF14相关的CAR-T疗法：改造后的Pbbz-LV CAR-T细胞可分泌LIGHT。LIGHT与『肿瘤』及基质细胞表面的LTβR结合，促使其分泌趋化因子（如CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11），进而招募免疫细胞形成三级淋巴结构（TLS），促进免疫浸润。同时，该CAR-T细胞表面的HVEM受体可结合自分泌或旁分泌的LIGHT，增强其抗『肿瘤』活性与杀伤效能。
（数据来源 Na Zhang, et al. Mol Ther. 2023）
（数据来源智慧芽）
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