PSMA11；PSMA-11；1366302-52-4；前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 的小分子配体

一、基本性质

• 英文名称：Glutamic acid, N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]-L-cysteinyl]-N-[(1R)-1-carboxy-3-(4-ureidophenyl) propyl]-, disodium salt（化学名）；PSMA-11（常用简称）
• 中文名称：N-[N-[(S)-1,3 - 二羧丙基]-L - 半胱氨酰]-N-[(1R)-1 - 羧基 - 3-(4 - 脲基苯基) 丙基]- 谷氨酸二钠盐
• CAS 号：1366302-52-4
• 分子式：C₂₄H₃₁N₅O₁₂S·2Na
• 分子量：693.57（二钠盐形式）
• 等电点（pI）：因分子中含多个羧基（酸性基团）和脲基、氨基（弱碱性基团），整体呈酸性，等电点通常在3.5-4.5之间（具体数值需通过电泳或电位滴定实验测定，不同检测方法可能略有差异）
• 溶解性：易溶于水、磷酸盐缓冲液（PBS）等极性溶剂，在甲醇、乙醇等有机溶剂中溶解度较低，不溶于正己烷、氯仿等非极性溶剂，溶解性受溶液 pH 影响，中性或弱酸性条件下溶解度最佳
• 稳定性：在室温下（25℃）、避光、密封条件下可稳定保存 1-2 周；4℃冷藏条件下稳定性显著提升，可保存 1-3 个月；-20℃冷冻条件下可长期保存（6 个月以上），反复冻融会导致分子部分降解，影响其与 PSMA 的结合活性

二、应用领域

PSMA11 因对前列腺特异性膜抗原（PSMA）具有高特异性和亲和力，核心应用集中于前列腺癌的诊断与治疗相关领域，具体包括：

1. 『肿瘤』影像学诊断：作为正电子发射断层显像（PET）的靶向显像剂前体，与放射性核素（如⁶⁸Ga、¹⁸F）标记后，用于前列腺癌的早期诊断、分期（判断『肿瘤』是否转移）、复发监测（术后或治疗后评估是否再次发病），尤其对常规影像学（如 CT、MRI）难以检出的微小转移灶（如骨转移、淋巴结转移）具有更高的灵敏度
2. 治疗效果评估：在前列腺癌患者接受内分泌治疗、化疗或靶向治疗过程中，通过 PSMA11 标记的 PET 显像，可动态监测『肿瘤』组织中 PSMA 的表达变化，间接评估治疗是否有效（若治疗有效，『肿瘤』区域放射性摄取会降低）
3. 靶向治疗药物研发：作为靶向基团，与细胞毒性药物（如化疗药物、放射性核素、免疫毒素）偶联，构建 PSMA 靶向的抗体药物偶联物（ADC）、放射性核素治疗药物（如 ¹⁷⁷Lu-PSMA11、²²⁵Ac-PSMA11），用于精准杀伤 PSMA 阳性的前列腺癌细胞
4. 基础研究工具：在细胞生物学和分子生物学研究中，用于检测前列腺癌细胞系（如 LNCaP、C4-2 细胞）中 PSMA 的表达水平，或作为探针研究 PSMA 在细胞表面的分布、内化机制及信号通路

三、应用原理

PSMA11 的应用核心基于其与前列腺特异性膜抗原（PSMA）的特异性结合作用，具体原理如下：

1. 靶向结合特性：PSMA 是一种主要表达于前列腺癌细胞表面的 Ⅱ 型跨膜蛋白，在正常前列腺组织中低表达，在前列腺癌（尤其是去势抵抗性前列腺癌）及转移灶中高表达，是前列腺癌特异性靶点。PSMA11 的分子结构中包含脲基苯基和谷氨酸类似物结构，可与 PSMA 活性位点的氨基酸残基（如天冬氨酸、谷氨酸）形成特异性氢键、疏水作用和静电相互作用，结合亲和力极高（解离常数 Kd 通常在 nM 级，即 10⁻⁹mol/L 水平），且对其他膜蛋白无明显交叉结合
2. 显像原理：当 PSMA11 与放射性核素（如⁶⁸Ga）通过螯合剂（如 DOTA，PSMA11 分子中已含 DOTA 结构）偶联后，注射入体内，会随血液循环定向富集于 PSMA 阳性的『肿瘤』细胞表面，通过 PET 设备检测放射性核素发出的正电子信号，即可在图像上清晰显示『肿瘤』的位置、大小和数量，实现 “精准定位”
3. 靶向治疗原理：若将 PSMA11 与具有杀伤作用的物质（如放射性核素 ¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac）偶联，PSMA11 会携带这些 “杀伤剂” 靶向结合到前列腺癌细胞表面，随后通过细胞内化作用进入癌细胞，释放放射性粒子（如 β 射线、α 射线），在局部破坏癌细胞的 DNA🧬，导致癌细胞死亡，同时因靶向性强，对周围正常组织的损伤较小

四、药物研发

PSMA11 在药物研发领域的应用主要围绕 “诊断 - 治疗一体化” 展开，重点方向包括放射性核素标记药物和靶向偶联药物，目前处于不同研发阶段的药物类型如下：

1. 诊断用放射性药物（PET 显像剂）

• 已上市 / 临床广泛应用品种：⁶⁸Ga-PSMA-11 是目前全球应用最广泛的 PSMA 靶向 PET 显像剂之一，已在多个国家（如美国、欧盟成员国、中国）获批用于前列腺癌的诊断、分期和复发监测。其优势在于⁶⁸Ga 可通过锗 - 镓发生器便捷获取（无需回旋加速器），标记工艺简单（室温下反应 30-60 分钟即可完成），且显像灵敏度高，对微小转移灶的检出率显著高于传统影像学方法
• 在研品种：¹⁸F 标记的 PSMA11（如 ¹⁸F-PSMA-11）是重要研发方向，因 ¹⁸F 的半衰期更长（109.8 分钟，⁶⁸Ga 为 68 分钟），更适合用于长途运输和全身显像（尤其是对检查时间较长的患者），目前部分品种已进入 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验，验证其在前列腺癌诊断中的有效性和安全性

1. 治疗用放射性药物（靶向放射性核素治疗，TRT）

• 临床后期在研品种：¹⁷⁷Lu-PSMA-11 是最受关注的治疗药物之一，目前已完成多项 Ⅱ 期临床试验，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者（尤其是 PSMA 阳性、既往治疗失败的患者）。临床试验结果显示，该药物可显著降低患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平（部分患者 PSA 下降超过 50%），延长无进展生存期，且不良反应主要为骨髓抑制（可恢复）和口干（因唾液腺细胞也表达少量 PSMA），安全性可控，目前正推进 Ⅲ 期临床试验以申请上市
• 早期在研品种：²²⁵Ac-PSMA-11 是新一代 TRT 药物，²²⁵Ac 释放的 α 射线具有更强的细胞杀伤能力（射程短，仅几个细胞直径，对周围组织损伤小），适合用于治疗微小转移灶和耐药性『肿瘤』，目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段，初步数据显示其对 ¹⁷⁷Lu-PSMA-11 治疗失败的患者仍有一定疗效

1. 双功能药物（诊断 - 治疗一体化药物）：研发可同时实现 “显像” 和 “治疗” 的 PSMA11 偶联药物，例如通过双螯合剂将诊断用核素（如⁶⁸Ga）和治疗用核素（如 ¹⁷⁷Lu）同时偶联到 PSMA11 分子上，或设计 “可切换” 的核素结合位点，实现 “先显像评估『肿瘤』情况，再针对性进行治疗”，目前处于临床前研究阶段

五、作用机理

PSMA11 本身无直接治疗活性，其作用机理完全依赖于 “靶向载体功能”，即通过特异性结合 PSMA，将偶联的 “功能分子”（如放射性核素、药物分子）递送至目标细胞，具体过程可分为 3 个步骤：

1. 靶向结合：PSMA11 通过分子结构中的脲基和谷氨酸类似物结构，与前列腺癌细胞表面 PSMA 的活性中心（催化结构域）特异性结合，形成稳定的 PSMA-PSMA11 复合物，该结合过程具有高度选择性，仅在 PSMA 阳性细胞表面发生，正常细胞（除唾液腺、肾脏近曲小管等少数组织）几乎不结合
2. 细胞内化：PSMA 是一种具有内化功能的膜蛋白，当与配体（如 PSMA11）结合后，会通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，形成内体；随后内体与溶酶体融合，PSMA11 在溶酶体的酸性环境下发生降解，释放出偶联的功能分子（如放射性核素、药物活性成分）
3. 功能分子发挥作用：

• 若为诊断用放射性核素（如⁶⁸Ga）：释放的核素在细胞内或细胞周围发出正电子，与体内电子结合发生湮灭反应，产生 γ 射线，被 PET 设备检测后形成图像
• 若为治疗用放射性核素（如 ¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac）：释放的 β 射线或 α 射线可直接破坏癌细胞的 DNA🧬 链（单链断裂或双链断裂），导致癌细胞无法正常复制和分裂，最终死亡
• 若为细胞毒性药物：释放的药物分子（如微管抑制剂、DNA🧬 损伤剂）可作用于癌细胞的特定靶点，干扰细胞代谢或增殖，诱导癌细胞凋亡

六、研究进展

近年来，PSMA11 相关研究聚焦于 “提升显像灵敏度”“优化治疗效果”“拓展应用场景” 三大方向，关键进展如下：

1. 显像技术优化：

• 开发 “PSMA11 + 其他靶点” 的双靶向 PET 显像剂，例如将 PSMA11 与前列腺『干细胞』抗原（PSCA）配体偶联，同时靶向 PSMA 和 PSCA，解决部分前列腺癌患者 PSMA 低表达导致的漏诊问题，目前已在动物模型中验证其可行性
• 优化放射性核素标记工艺，例如采用 “一步法” 标记 ¹⁸F-PSMA11，缩短标记时间（从 2 小时缩短至 30 分钟），提高标记效率（从 70% 提升至 90% 以上），降低生产成本，为临床广泛应用奠定基础

1. 治疗药物疗效提升：

• 联合治疗研究：探索 ¹⁷⁷Lu-PSMA-11 与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）的联合应用，发现两者具有协同作用 ——TRT 可破坏癌细胞，释放『肿瘤』抗原，增强免疫检查点抑制剂的抗『肿瘤』免疫效应，临床试验显示联合治疗可使患者的客观缓解率（ORR）从单独 TRT 的 30% 提升至 50% 以上
• 剂量优化：通过 PET 显像评估患者『肿瘤』组织的 PSMA 表达水平和放射性摄取量，实现 “个体化剂量给药”，避免因剂量不足导致治疗失败或剂量过高引发严重不良反应，目前已在部分临床中心开展个性化给药方案的试点

1. 应用场景拓展：

• 用于其他 PSMA 阳性『肿瘤』：除前列腺癌外，PSMA 在部分实体瘤（如乳腺癌、肺癌、结直肠癌的转移灶）中也有低表达，研究发现⁶⁸Ga-PSMA-11 可用于这些『肿瘤』的诊断，尤其是对常规方法难以明确来源的转移瘤（不明原发灶『肿瘤』），可通过 PSMA 表达情况辅助判断『肿瘤』起源，目前处于临床观察阶段
• 用于手术导航：将荧光染料（如 Cy5.5）与 PSMA11 偶联，制备近红外荧光探针，在前列腺癌根治术中用于定位『肿瘤』边界和微小病灶，帮助外科医生更彻底地切除『肿瘤』，减少术后复发风险，目前已在动物模型和早期临床试点中验证其导航效果

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