T细胞表面蛋白（T-cell surface protein tactile），又称CD96/TACTILE，属于免疫球蛋白超家族，是免疫调节的关键抑制性受体，主要在T细胞、NK细胞和调节性T细胞（Treg）表面表达，通过与其配体CD155的相互作用参与细胞间信号传导，在『肿瘤』免疫逃逸、自身免疫性疾病等病理过程中具有研究价值。
CD96的表达分布
CD96在正常的T细胞系和克隆细胞以及一些转化的T细胞上表达，但在测试的其他培养细胞系中没有表达。它在活化的B细胞中的表达量很低。
（数据来源 uniprot）
CD96的功能
CD96的功能与其表达的细胞类型（主要是NK细胞和T细胞，尤其是效应T细胞和调节性T细胞 Treg）以及其配体PVR（CD155）的表达位置密切相关。PVR通常表达在『肿瘤』细胞、病毒感染细胞、某些抗原呈递细胞以及内皮细胞上。其主要的功能如下：
介导粘附：CD96与靶细胞（如『肿瘤』细胞、病毒感染细胞）表面的PVR结合，介导NK细胞或T细胞与靶细胞之间的物理粘附。
传递抑制性信号 ：CD96与PVR结合后，主要传递抑制性信号到表达CD96的免疫细胞（尤其是NK细胞）内部，在免疫反应的后期阶段抑制免疫细胞的杀伤活性。同时通过与激活性受体CD226竞争性结合配体PVR，阻断CD226的共刺激信号，间接抑制CD226的激活功能，形成双重抑制机制。
CD96的结构
CD96是由CD96基因编码的长度为585 AA，分子量约65 kDa的位于T细胞表面的Ig样蛋白，属于免疫球蛋白超家族 (IgSF) 。CD96是一种 I型跨膜糖蛋白，跨膜区位于518-540 AA，其胞外区包含3个免疫球蛋白样结构域，负责与配体结合。胞内区含酪氨酸磷酸化位点，可传递抑制性信号。包含多个N-连接的糖基化修饰位点。
（数据来源左：Hristo Georgiev , et al. Front Immunol 2018. 右：AlphaFold）
CD96的信号通路和调控
CD96是一种主要表达于NK细胞和T细胞的免疫调节受体，其信号通路以抑制性功能为主。其核心过程如下:配体结合：与靶细胞（如『肿瘤』细胞）上的CD155（或CD112）结合;抑制信号传递：胞内ITIM结构域磷酸化，招募SHP-1/SHP-2磷酸酶。抑制效应：磷酸酶负调控下游活化信号通路（如PI3K/Akt、MAPK），抑制细胞毒性、细胞因子分泌及增殖。竞争性抑制：与激活受体DNA🧬M-1竞争结合CD155/CD112，协同抑制受体TIGIT，共同限制免疫活化。
（数据来源 Feng S, et al. Int J Mol Sci. 2023）
CD96与疾病
CD96是『肿瘤』免疫逃逸的关键驱动因子，CD96过度激活抑制T/NK细胞功能，促进『肿瘤』免疫逃逸，导致恶性『肿瘤』的发生（如卵巢癌和黑色素瘤）。同时削弱NK细胞清除病毒能力，导致LCMV等病原体持续感染。CD96缺失可能引起效应T细胞失控，动物模型中加重脑脊髓炎等自身免疫病。在乳腺癌治疗领域中，CD96的抗体可阻断CD96 - CD155 - Src - Stat3 - Opa1信号轴，抑制『肿瘤』细胞的线粒体脂肪酸 β-氧化代谢重塑，逆转化疗耐药，让『肿瘤』细胞重新对化疗敏感，同时靶向乳腺癌『干细胞』的干性维持机制，有望提升乳腺癌化疗疗效、抑制『肿瘤』复发。
（数据来源 Li J,et al. Adv Sci. 2023.）
CD96的靶向治疗
Nelistotug(GSK-6097608)，是由GSK Plc研发的一款靶向CD96的人源化IgG1κ型单抗。其主要的作用机制是作为CD96的阻断抗体，阻断其与CD155的相互作用，解除对免疫细胞的抑制，恢复T/NK细胞的『肿瘤』杀伤活性，解除免疫抑制，促进IFN-γ等促炎因子释放，用于治疗非小细胞肺癌和晚期恶性实体瘤。于2019年1月24日美国首次开始2期临床试验。
（数据来源：GSK Plc官网 ）
BMS-986442(AGEN-1777/ AGEN1777)是由Agenus.Inc研发的一款靶向CD96和TIGIT的双特异性抗体。其主要的作用机制与Nelistotug相似同为CD96的阻断剂，但同时靶向TIGIT，通过抑制共刺激受体CD226的信号传导，削弱免疫细胞对『肿瘤』的杀伤能力，增强抗『肿瘤』免疫应答,用于治疗晚期癌症和局部晚期恶性实体瘤。于2022年10月4日美国首次2期临床试验。
（数据来源 ANNUAL MEETING）
Anti-CD96 antibody，是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的一种靶向CD96的单抗，目前还未进入临床阶段。
（数据来据国家知识产权总局）
Anti-CD96 antibody是由Talix Therapeutics研发的一种靶向CD96的单克隆抗体。目前仍处于临床前阶段。
（数据来源智慧芽）
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