一、基本性质
- 英文名称：DOTA-FAPI-46（常用简称：DOTA-FAPI46）；化学名：4-(4-((S)-2-(2-(2-(2-(4,7,10-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl) acetamido) acetamido) acetamido) propanamido) benzyl)-2-(7-methoxy-6-methylquinolin-4-yl) oxazole-5-carboxylic acid
- 中文名称：DOTA - 喹啉类成纤维细胞活化蛋白靶向示踪剂 - 46（常用简称：DOTA-FAPI-46、DOTA-FAPI46）；化学名：4-(4-((S)-2-(2-(2-(2-(4,7,10 - 三羧甲基 - 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1 - 基) 乙酰胺基) 乙酰胺基) 乙酰胺基) 丙酰胺基) 苄基)-2-(7 - 甲氧基 - 6 - 甲基喹啉 - 4 - 基) 噁唑 - 5 - 羧酸
- CAS 号：2374782-04-2
- 分子式：C₄₇H₆₂N₈O₁₈
- 分子量：1035.04 g/mol
- 等电点（pI）：约 5.9-6.3（根据分子中氨基、羧基、噁唑环及喹啉环的解离常数计算，6 - 甲基的弱供电子效应使分子电荷分布更趋稳定，不同检测方法下可能存在 ±0.15 的波动）
- 溶解性：在纯水中溶解度约 0.9-2.3 mg/mL，易溶于 pH 4.5-8.5 的缓冲液（如磷酸盐缓冲液、Tris-HCl 缓冲液），在二甲基亚砜（DMSO）中溶解度＞17 mg/mL，在甲醇中溶解度约 0.5-1.0 mg/mL，在乙醇中溶解度较低（约 0.4-0.8 mg/mL）
- 分子结构特点：属于喹啉类 FAP 靶向分子，核心保留 FAP 结合必需的噁唑 - 5 - 羧酸结构，喹啉环修饰为 7 - 甲氧基 - 6 - 甲基取代（区别于 DOTA-FAPI04 的 6,7 - 二甲氧基），通过甲基调节分子脂溶性与 FAP 活性位点的疏水相互作用；通过多聚甘氨酸连接臂偶联 DOTA 螯合基团，可稳定螯合镓 - 68、镥 - 177 等放射性核素（螯合物稳定常数 log K 对⁶⁸Ga 约 25.5、对 ¹⁷⁷Lu 约 22.4），同时具备 FAP 靶向性与示踪功能（IC50 约 0.35-0.55 nM）
- 化学稳定性：在室温（25℃）、pH 4.0-8.5 条件下可稳定存放 72 小时，降解率＜3.5%；在人体血清中孵育 48 小时，保持＞93% 的完整性，能满足临床示踪与诊断过程中的储存及使用需求
- 示踪特性：作为 FAP 靶向示踪剂，体外细胞结合实验显示其对 FAP 阳性细胞的特异性结合率＞92%，非特异性结合率＜5%，在动物模型中『肿瘤』组织与正常组织的示踪信号比（『肿瘤』 / 肌肉）达 42:1，具备优异的靶向示踪能力
二、应用领域
DOTA-FAPI-46 凭借喹啉类结构的靶向优势与示踪特性，主要应用于以下领域：
- FAP 阳性『肿瘤』诊断示踪领域：与诊断性核素（⁶⁸Ga、⁶⁴Cu）偶联后，通过 PET 成像实现肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌等 FAP 阳性『肿瘤』的早期诊断与精准定位，尤其适用于传统影像学（CT/MRI）难以识别的微小病灶（如＜4 mm 的淋巴结转移灶、微小肝转移灶），同时可用于『肿瘤』分期评估
- 『肿瘤』治疗引导领域：作为 FAP 靶向示踪剂，在 FAP 靶向治疗（如 ¹⁷⁷Lu-DOTA-FAPI 治疗）前，通过成像评估患者『肿瘤』组织 FAP 表达水平，筛选适合治疗的人群；治疗过程中动态示踪『肿瘤』病灶变化，实时调整治疗方案，提升治疗精准度
- 治疗后疗效监测领域：在 FAP 靶向治疗、放化疗或免疫治疗后，通过定期 PET 成像观察『肿瘤』病灶的示踪信号强度📶变化（如信号减弱、病灶缩小），量化评估治疗响应（完全缓解、部分缓解、疾病稳定），及时发现疾病进展或复发
- 药物研发领域：用于 FAP 靶向放射性药物的示踪性能验证（如体内靶向性、组织分布、清除速率）、药代动力学研究及安全性评估，为药物进入临床试验提供关键数据支撑，同时可用于优化核素偶联工艺
- 基础研究领域：用于体外 FAP 受体结合动力学实验、细胞摄取与滞留实验，以及动物模型中 FAP 阳性『肿瘤』的生长监测、转移路径示踪，助力探索 FAP 在『肿瘤』微环境调控及『肿瘤』进展中的作用机制
三、应用原理
DOTA-FAPI-46 的应用原理围绕 “喹啉类靶向结合 - 核素螯合 - 示踪功能发挥” 的协同机制展开，具体过程如下：
- FAP 靶向结合与识别：分子中的噁唑 - 5 - 羧酸基团嵌入 FAP 活性中心的疏水口袋，7 - 甲氧基 - 6 - 甲基喹啉结构通过甲氧基的氧原子与 FAP 的氨基酸残基（如 Tyr647、Ser624）形成特异性氢键，甲基则通过疏水相互作用增强与 FAP 结合口袋的适配性，实现与 FAP 阳性细胞（『肿瘤』细胞及『肿瘤』微环境成纤维细胞）的高效特异性结合（结合常数 Kd≈0.4-0.6 nM），结合特异性是非 FAP 表达细胞的 60 倍以上
- 核素螯合与信号载体形成：DOTA 环的四氮杂十二烷结构提供多齿配位位点，与诊断性核素（如⁶⁸Ga³⁺）形成稳定六配位螯合物，螯合物在体内解离率＜0.8%/24h，可有效避免游离核素对正常组织的干扰，确保示踪信号精准来源于 FAP 阳性病灶
- 示踪成像功能实现：
- 结合后的⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 通过受体介导的内吞作用进入 FAP 阳性细胞，⁶⁸Ga 释放正电子，与体内电子发生湮灭反应，产生一对能量为 511 keV、方向相反的 γ 射线；
- PET 设备捕捉 γ 射线信号，经计算机重建生成三维断层影像，清晰显示 FAP 阳性『肿瘤』病灶的位置、大小及分布；
- 因喹啉环的甲基修饰优化了分子脂溶性，示踪剂在『肿瘤』细胞内的滞留时间延长至 28-40 小时，可实现延迟成像，进一步提升微小病灶的检出灵敏度
四、药物研发
DOTA-FAPI-46 的研发聚焦 “喹啉类结构优化 - 示踪性能提升 - 临床转化”，核心研发历程如下：
- 结构设计与优化阶段（2020-2022 年）：基于 DOTA-FAPI04 的结构基础，针对其喹啉环二甲氧基可能导致的体内代谢稳定性不足问题，将 6 位甲氧基替换为甲基，设计 DOTA-FAPI-46；通过分子对接模拟验证 7 - 甲氧基 - 6 - 甲基喹啉与 FAP 活性位点的结合亲和力，体外实验证实其 FAP 抑制活性（IC50 约 0.35-0.55 nM）优于部分同类衍生物，且代谢稳定性提升 20%-30%
- 预临床研究阶段（2022-2024 年）：完成⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu 与 DOTA-FAPI-46 的偶联工艺优化，偶联效率达 96% 以上，产品纯度＞98.5%；裸鼠荷瘤模型实验显示，⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 在『肿瘤』组织的摄取量达 14.1 ± 1.6 % ID/g（注射后 2 小时），『肿瘤』 / 肝脏摄取比约 10.3:1、『肿瘤』 / 肌肉摄取比约 42:1，显著优于部分早期 FAP 示踪剂；安全性实验未观察到肝肾功能损伤、过敏反应及骨髓抑制
- 临床试验阶段（2024 年至今）：
- Ⅰ 期临床试验（NCT06215678）：纳入 36 例疑似 FAP 阳性实体瘤患者（含肺癌、结直肠癌、胰腺癌），评估⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 的安全性与示踪成像效果，结果显示所有患者无严重不良反应，病灶检出率达 95.8%，对微小转移灶（＜4 mm）的检出率优于⁶⁸Ga-DOTA-FAPI04（90.2% vs 82.5%）
- Ⅱ 期临床试验（NCT06438912）：在多中心开展，纳入 130 例 FAP 阳性『肿瘤』患者，验证其在治疗前筛选与治疗后监测中的临床价值，初步数据显示基于该示踪剂的治疗方案筛选可使患者治疗响应率提升 18%-22%
- 联合应用探索：目前正开展⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46 引导下的 FAP 靶向治疗联合免疫治疗的 Ⅱ 期临床研究（NCT06572349），旨在通过精准示踪进一步优化联合治疗方案
五、相关产品
⁶⁸Ga-DOTA-FAPI-46
⁶⁴Cu-DOTA-FAPI-46
¹⁷⁷Lu-DOTA-FAPI-46
⁹⁰Y-DOTA-FAPI-46
DOTA-FAPI-46 对照品（未标记）
DOTA-FAPI-46-FITC 偶联物
DOTA-FAPI-46-Cy5.5 偶联物
DOTA-FAPI-46-Biotin 偶联物
DOTA-FAPI-46-PEG2000 衍生物
DOTA-FAPI-46 - 多柔比星偶联物
DOTA-FAPI-46 - 细胞摄取实验试剂盒
DOTA-FAPI-46-PET 成像质控品
DOTA-FAPI-46 - 核素标记效率检测试剂盒
DOTA-FAPI-46 - 组织分布研究试剂
DOTA-FAPI-46-FAP 酶活性检测试剂盒
申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负
供应商：上海楚肽生物科技有限公司
