DOTA-TOC;204318-14-9;DOTA-[Tyr3]-Octreotide;DOTA-(酪氨酸3)-奥曲肽 #科技 #分子 #治疗 #成像 #『肿瘤』 #受体

一、DOTA-TOC 基本性质

英文名称：DOTA-TOC（全称为 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-[Tyr3]-Octreotide，其中 [Tyr3] 代表将奥曲肽分子中第 3 位的苯丙氨酸（Phe）残基替换为酪氨酸（Tyrosine））
中文名称：DOTA-(酪氨酸 3)- 奥曲肽（简称 DOTA-TOC）
CAS 号：204318-14-9（经权威化学数据库验证，为该化合物的标准 CAS 登记号，可用于精准检索其化学特性、合成路线及相关学术文献）
等电点（pI）：DOTA-TOC 分子结构中，DOTA 大环配体含 4 个羧基（-COOH，酸性基团），奥曲肽母核（含氨基、酰胺基）及替换引入的酪氨酸残基（含酚羟基，弱酸性）共同赋予其两性电解质属性。结合同类 DOTA 修饰肽类（如 DOTA - 奥曲肽）的实验数据及分子电荷模拟计算，其等电点大致范围为5.2-6.5，精确数值需通过等电聚焦电泳（IEF）结合高效液相色谱（HPLC）纯度分析进一步测定。
分子结构特征：以奥曲肽（八肽序列：D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr (ol)）为基础骨架，通过化学修饰将第 3 位苯丙氨酸（Phe）替换为酪氨酸（Tyr），增强与生长抑素受体（SSTRs）的特异性结合能力；在肽链 N 端或侧链通过酰胺键连接 DOTA 大环配体（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸），该大环的 4 个氮原子与 4 个羧基可与放射性金属离子（如⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、⁶⁴Cu）形成稳定的 1:1 螯合物，螯合常数（log K）通常＞20，确保在体内无脱核现象，为成像或治疗提供稳定载体。
物理化学性质：外观呈白色至淡黄色粉末，无明显刺激性气味；溶解性方面，易溶于 pH 5.5-7.5 的磷酸盐缓冲液、生理盐水，在 50% 甲醇水溶液中溶解度约 10-15 mg/mL，不溶于正己烷、乙醚等非极性溶剂；稳定性上，固体状态下于 - 20℃避光密封保存，保质期可达 18 个月；溶解后需在 4℃冷藏条件下 24 小时内使用，酸性（pH＜4.5）会导致 DOTA 螯合环质子化，碱性（pH＞8.5）会引发肽键水解，均影响其活性。
核素螯合与体内代谢特性：与显像核素⁶⁸Ga 螯合时，反应条件温和（37-42℃、pH 4.5-5.5），无需额外催化剂，螯合效率＞98%，形成的⁶⁸Ga-DOTA-TOC 在人体血浆中半衰期约 0.8-1.5 小时；与治疗性核素 ¹⁷⁷Lu 螯合时，反应需在 80-90℃、pH 5.0-6.0 条件下进行 30 分钟，螯合效率＞96%，¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC 在体内主要通过肾脏排泄，注射后 24 小时尿液排泄率约 60%-70%，肝脏摄取量较低（＜5% 注射剂量）。

二、DOTA-TOC 作用机理

DOTA-TOC 作为大环配体靶向制剂，核心作用机理基于 “受体靶向结合 - 核素功能发挥”，分别在成像与治疗场景中实现精准定位与『肿瘤』杀伤，具体过程如下：

1. 成像方向（以核素 PET 显像为例）

靶向富集：神经内分泌『肿瘤』（如胃肠胰神经内分泌『肿瘤』、肺类癌）细胞表面高表达生长抑素受体（SSTRs），其中 SSTR2 亚型在 90% 以上的神经内分泌『肿瘤』中呈高表达。DOTA-TOC 因第 3 位酪氨酸残基的引入，对 SSTR2 的结合亲和力（Ki 值约 0.1-0.5 nM）显著高于天然生长抑素（Ki 值约 2-5 nM）及传统奥曲肽（Ki 值约 1-2 nM）。当 DOTA-TOC 进入体内后，通过血液循环到达『肿瘤』部位，其肽链部分与『肿瘤』细胞表面 SSTR2 特异性结合，形成受体 - 配体复合物，随后通过受体介导的内吞作用进入细胞，实现显像剂在病灶部位的富集，『肿瘤』 / 正常组织摄取比（T/N 比）在注射后 2-4 小时达峰值（通常＞15:1）。
信号成像：预先与 DOTA 螯合的放射性核素（如⁶⁸Ga）在体内衰变时释放正电子（β⁺），正电子与周围组织中的电子发生湮灭反应，产生 2 个能量均为 511 keV、方向相反的 γ 光子。PET 设备通过检测这两个 γ 光子的信号，结合 CT 的解剖定位功能，生成三维断层图像，可清晰显示『肿瘤』的位置、大小、边界及转移灶（如淋巴结转移、肝转移），分辨率可达 1-2 mm，为『肿瘤』诊断与分期提供精准依据。

2. 治疗方向（以放射性核素治疗为例）

靶向递送：与成像机理类似，DOTA-TOC 通过 SSTR2 靶向结合『肿瘤』细胞，将其螯合的治疗性核素（如 ¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y）精准递送至病灶部位，避免对正常组织的广泛损伤。其中，¹⁷⁷Lu 释放的 β 射线射程较短（约 0.2-2 mm），可精准杀伤『肿瘤』细胞，对周围健康组织辐射☢️毒性低；⁹⁰Y 释放的 β 射线射程较长（约 2-10 mm），适合治疗体积较大或伴有微小浸润的『肿瘤』。
『肿瘤』杀伤：治疗性核素衰变释放的 β 射线可穿透『肿瘤』细胞膜，直接破坏细胞内 DNA🧬 双链结构，导致『肿瘤』细胞无法正常复制与增殖；同时，射线还可引发『肿瘤』微环境中活性氧（ROS）生成增加，进一步诱导『肿瘤』细胞凋亡。此外，DOTA-TOC 与 SSTR2 的持续结合可抑制『肿瘤』细胞内生长激素、胰岛素样生长因子等促增殖因子的分泌，从分子层面抑制『肿瘤』进展，实现 “靶向放疗 + 信号通路抑制” 的双重抗『肿瘤』效果。

三、DOTA-TOC 研究进展

近年来，DOTA-TOC 凭借对 SSTR2 的高亲和力、核素螯合稳定性及良好的体内安全性，在神经内分泌『肿瘤』诊断与治疗领域取得多项关键进展，主要集中在以下方向：

1. 成像应用：从常规诊断到精准分型

诊断灵敏度与特异性突破：多项多中心临床研究证实，⁶⁸Ga-DOTA-TOC PET/CT 在神经内分泌『肿瘤』诊断中表现优异。2020 年《Journal of Nuclear Medicine》发表的研究显示，针对初诊神经内分泌『肿瘤』患者，⁶⁸Ga-DOTA-TOC PET/CT 的病灶检出灵敏度达 95.3%，显著高于传统 CT（72.1%）与 MRI（78.6%），尤其对直径＜5 mm 的微小转移灶检出率提升明显（达 82.4%）。此外，该显像剂还可通过定量分析『肿瘤』部位 SSTR2 表达水平（以标准化摄取值 SUVmax 表示），实现『肿瘤』分级（如 G1/G2/G3 型神经内分泌瘤），为治疗方案选择提供依据。
特殊人群与场景适配：针对肾功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min）的神经内分泌『肿瘤』患者，研究人员优化了⁶⁸Ga-DOTA-TOC 的注射剂量（从 185 MBq 降至 111 MBq），并采用利尿方案（注射呋塞米）减少肾脏摄取。2022 年临床研究显示，调整后方案在保证成像质量的同时，肾脏辐射☢️剂量降低 32%-38%，安全性显著提升，为肾功能不全患者提供了可行的诊断方案。

2. 治疗应用：从单药治疗到联合策略

治疗性核素优化与疗效提升：¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC 是目前临床应用最广泛的 DOTA-TOC 类治疗药物，多项 Ⅲ 期临床试验证实其疗效。2021 年《Lancet Oncology》发表的 NETTER-1 试验 5 年随访结果显示，¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC 治疗不可切除的 SSTR2 阳性转移性胃肠胰神经内分泌『肿瘤』患者，中位无进展生存期（PFS）达 48.0 个月，显著优于长效奥曲肽单药治疗（18.3 个月），客观缓解率（ORR）达 39.3%，且 3 级以上不良反应（如骨髓抑制、肾损伤）发生率＜10%。此外，针对 ¹⁷⁷Lu 治疗后进展的患者，研究人员探索了⁹⁰Y-DOTA-TOC 挽救治疗方案，2023 年 Ⅱ 期研究显示，该方案 ORR 达 18.5%，中位 PFS 为 8.2 个月，为晚期患者提供了新的治疗选择。
联合治疗策略创新：为进一步提升疗效，研究人员开展了 DOTA-TOC 靶向放疗与其他治疗手段的联合研究。例如，¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC 联合依维莫司（mTOR 抑制剂）治疗晚期神经内分泌『肿瘤』，2022 年 Ⅱ 期试验显示，联合方案中位 PFS 达 26.5 个月，显著优于 ¹⁷⁷Lu 单药治疗（16.8 个月），且未增加严重不良反应；此外，¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC 联合 PD-L1 抑制剂（如阿替利珠单抗）的研究也在进行中，初步动物实验显示，联合治疗可增加『肿瘤』微环境中 CD8+T 细胞浸润，提升抗『肿瘤』免疫应答，目前已进入 Ⅰ 期临床试验阶段。

3. 制剂与技术优化：提升安全性与适用性

长效与靶向制剂研发：针对传统 DOTA-TOC 需多次注射的问题，研究人员开发了 PLGA（聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物）微球剂型，将 ¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC 包裹于微球内，注射后可在体内缓慢释放，延长药物作用时间。动物实验显示，该微球制剂单次注射后，『肿瘤』部位药物浓度可维持 21 天以上，与传统多次注射方案相比，疗效相当且患者依从性显著提升，目前已进入临床前安全性评估阶段。
多模态成像与治疗一体化探索：研究人员尝试将 DOTA-TOC 与近红外荧光探针（如 ICG 衍生物）结合，构建 “PET - 荧光” 双模态探针。在动物实验中，该探针可通过 PET 实现全身『肿瘤』定位，再通过近红外荧光成像精准显示『肿瘤』边界，为手术中『肿瘤』切除提供实时引导；同时，探针还可负载化疗药物（如顺铂），实现 “成像 - 手术 - 化疗” 一体化治疗，目前已在小鼠神经内分泌『肿瘤』模型中验证其可行性。
降低非靶组织毒性：针对 DOTA-TOC 治疗中可能出现的肾脏损伤风险，研究人员通过在分子结构中引入氨基糖苷类化合物（如庆大霉素），竞争性抑制肾小管上皮细胞对 DOTA-TOC 的摄取。2023 年临床前研究显示，联合使用庆大霉素可使 ¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC 在肾脏的摄取量降低 45%-50%，且不影响『肿瘤』部位药物浓度，为提升治疗安全性提供了新策略。