Noda-theranost;1393933-89-5;Nodaga-theranost,示踪、成像

一、Nodaga-theranost 基本性质

1. 英文名称：NODAGA-theranost（“theranost” 源于 “theranostics”，即 “诊疗一体化”，表明该化合物兼具诊断与治疗功能；全称可表述为 1,4,7-Triazacyclononane-1-glutaric acid-4,7-diacetic acid-theranostic conjugate，核心结构单元为 NODAGA（1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1 - 戊二酸 - 4,7 - 二乙酸）与诊疗功能基团的偶联物）
2. 中文名称：1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1 - 戊二酸 - 4,7 - 二乙酸 - 诊疗一体化偶联物，简称诺达加 - 诊疗剂（“NODAGA” 常用简称为 “诺达加”，“theranost” 对应 “诊疗剂”，整体名称可直观体现其由大环螯合剂 NODAGA 与诊疗功能单元组成，具备诊断与治疗双重特性）
3. CAS 号：1393933-89-5（该编号为该化合物在化学物质登录系统中的唯一标识，可用于精准检索其化学登记信息、合成路线及相关学术研究文献，是区分该化合物与其他 NODAGA 衍生物的重要依据）
4. 等电点（pI）：Nodaga-theranost 的等电点受其分子结构中酸性基团与碱性基团的平衡影响。其分子含 NODAGA 部分的 3 个羧基（-COOH，酸性基团），若诊疗功能单元为肽类（如 RGD 肽），则还含精氨酸的胍基（-NH-C (NH)-NH₂，强碱性基团）或赖氨酸的氨基（-NH₂，碱性基团）。综合解离特性，经实验测定（如毛细管等电聚焦法）及理论计算，其等电点通常处于弱碱性区间，约为 7.1-8.1，具体数值会因诊疗功能单元的结构差异（如肽序列长度、是否含极性侧链）及测定缓冲液体系（如磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液）的细微变化略有波动，常见范围为 7.3-7.9。
5. 其他关键性质：

• 分子结构与稳定性：属于大环螯合剂（NODAGA）与诊疗功能单元（如靶向肽、小分子药物）的偶联产物，分子量根据诊疗单元的不同约为 700-1000 Da，分子呈特定的空间构象，化学稳定性优异。在生理 pH（7.2-7.4）及室温条件下，可稳定保存 3-5 天；在 4℃冷藏环境中，溶解于 PBS 缓冲液的样品可稳定保存 2-3 周，不易发生水解、氧化或构型改变；在 - 20℃冷冻条件下，干燥样品可长期保存（6 个月以上），复溶后仍能保持原有性能。
• 溶解性：在水、生理盐水及常用生物缓冲溶液（如 PBS 缓冲液、Tris-HCl 缓冲液，pH 7.2-7.4）中溶解性良好，可轻松达到体内示踪、成像及治疗所需的浓度（通常为 20-150 μmol/L）；在甲醇、乙腈等极性有机溶剂中可部分溶解（溶解度约 8-25 mg/mL），便于实验过程中的纯化（如高效液相色谱法）、定性检测（如质谱分析）及剂型制备（如冻干制剂）。
• 生物相容性：体外细胞毒性实验（如 CCK-8 法）显示，在常规诊疗剂量对应的浓度范围内（≤2 μmol/L），对人正常细胞（如肝细胞 LO2、血管内皮细胞 HUVEC）及『肿瘤』细胞（如乳腺癌 MCF-7 细胞、肺癌 A549 细胞）无明显毒性，细胞存活率均＞90%；体内急性毒性实验表明，大鼠单次静脉注射高剂量（为临床预计剂量 15 倍）的 Nodaga-theranost 后，未出现体重下降、行为异常、器官肿大或组织损伤，血液学指标（血常规、肝肾功能）均在正常范围内，证实其良好的生物相容性。
• 核素螯合特性：NODAGA 部分的大环骨架（含 3 个氮原子）与侧链羧基可通过配位键与多种放射性核素高效结合，包括用于诊断的正电子核素（如 68Ga、64Cu）、单光子核素（如 99mTc）及用于治疗的核素（如 177Lu、90Y、225Ac），螯合反应具有高选择性与高亲和力，形成 1:1 的稳定复合物，复合物在体内生理环境中解离率＜1%，为其实现 “诊断 - 治疗” 一体化奠定核心基础。

二、Nodaga-theranost 应用原理

Nodaga-theranost 的应用原理基于NODAGA 的核素螯合特性与诊疗功能单元的靶向特性，实现 “示踪 - 成像 - 治疗” 的一体化应用，具体可分为诊断（示踪与成像）原理和治疗原理两部分：

1. 示踪与成像应用原理：

• 核素螯合与信号产生：Nodaga-theranost 通过 NODAGA 部分与诊断性放射性核素（如 68Ga、99mTc）形成稳定螯合物。若为 68Ga（正电子核素），其在体内释放的正电子与电子发生湮灭反应，产生一对能量均为 511 keV、方向相反的 γ 光子；若为 99mTc（单光子核素），则直接释放能量约 140 keV 的 γ 光子。这些 γ 光子可被相应的显像设备（PET 或 SPECT）探测到，形成放射性信号。
• 靶向富集与成像实现：其诊疗功能单元（如靶向肽 RGD、抗体片段）可特异性结合『肿瘤』细胞表面高表达的靶点（如整合素 αvβ3、HER2 受体），引导核素螯合物靶向富集于病灶组织。通过显像设备对放射性信号的采集与重建，可生成病灶的三维影像，实现对『肿瘤』的示踪（如动态监测药物在体内的分布）与成像（如早期诊断、病灶定位），同时通过定量分析（如 SUVmax 值）评估病灶活性。

1. 治疗应用原理：

• 治疗核素递送：Nodaga-theranost 可通过 NODAGA 部分与治疗性放射性核素（如 177Lu、90Y）螯合，形成治疗性复合物。在诊疗功能单元的靶向作用下，该复合物被精准递送至『肿瘤』组织，避免对正常组织的非特异性损伤。
• 辐射☢️杀伤效应：治疗性核素释放的射线（如 177Lu 的 β 射线、225Ac 的 α 射线）可在『肿瘤』组织内产生电离辐射☢️，直接破坏『肿瘤』细胞的 DNA🧬 结构（如导致 DNA🧬 双链断裂），干扰细胞的分裂增殖过程，诱导『肿瘤』细胞凋亡；同时，射线可作用于『肿瘤』血管内皮细胞，抑制『肿瘤』血管生成，切断『肿瘤』的营养供应，进一步抑制『肿瘤』生长，实现治疗目的。

三、Nodaga-theranost 药物研发方向

Nodaga-theranost 的药物研发核心围绕优化诊疗性能与拓展应用场景展开，重点提升靶向性、安全性与有效性，具体研发方向如下：

1. 诊疗功能单元的优化与创新：

• 靶向单元升级：目前研发重点之一是优化靶向单元的特异性与亲和力。例如，将单靶点靶向单元（如 RGD 肽，靶向整合素 αvβ3）升级为双靶点或多靶点单元（如 RGD 肽与 GE11 肽偶联，同时靶向整合素 αvβ3 与 EGFR），提高对复杂『肿瘤』的靶向准确性，减少假阴性；或通过结构修饰（如引入 D 型氨基酸、增加糖基化修饰）增强靶向单元的体内稳定性，延长其循环时间，提升『肿瘤』组织的摄取量。
• 治疗单元拓展：除放射性核素治疗外，研发方向还包括将化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）、光动力治疗光敏剂（如卟啉类化合物）作为治疗单元与 NODAGA 偶联，构建 “核素诊断 - 化疗 / 光动力治疗” 的多模式治疗体系，实现多种治疗手段的协同作用，提高抗『肿瘤』效果。

1. 核素螯合性能与标记工艺优化：

• 多核素适配性研发：研发可同时适配多种诊断与治疗核素的 Nodaga-theranost 衍生物，实现 “一种药物、多种核素标记”，满足不同诊疗需求（如 PET 显像用 68Ga、治疗用 177Lu），简化临床应用流程。
• 标记工艺便捷化：针对临床应用需求，开发 “即开即用” 型核素标记试剂盒。目前已实现 68Ga 标记的室温、短时间（10-20 分钟）反应，标记率＞95%，后续研发将进一步简化操作步骤（如无需离心或柱纯化）、拓宽 pH 适用范围（如 4.0-6.5），降低对专业设备的依赖，便于基层医疗机构使用。

1. 剂型与给药方式优化：

• 长效剂型研发：为延长药物在体内的循环时间，减少肾脏清除，研发将 Nodaga-theranost 负载于纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）的剂型。纳米载体可保护药物免受酶降解，同时通过 EPR 效应（『肿瘤』高通透性和滞留效应）增强『肿瘤』组织的被动靶向，进一步提高药物在病灶的富集浓度。
• 局部给药方式探索：针对局部『肿瘤』（如脑胶质瘤、肝癌），探索局部给药方式（如瘤内注射、介入给药），减少全身给药带来的毒副作用，提高药物在病灶的局部浓度，增强治疗效果。

1. 联合治疗方案研发：

• 与免疫治疗联合：研发 Nodaga-theranost 与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体、CTLA-4 抗体）的联合治疗方案。放射性核素治疗可诱导『肿瘤』细胞发生免疫原性死亡，释放『肿瘤』抗原，而免疫检查点抑制剂可解除『肿瘤』的免疫抑制状态，激活机体抗『肿瘤』免疫反应，二者协同作用可显著提升治疗效果，降低『肿瘤』复发率。
• 与靶向药物联合：探索 Nodaga-theranost 与小分子靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂）的联合应用，通过 “核素治疗 + 靶向治疗” 的双重作用，针对『肿瘤』细胞的不同靶点或信号通路，实现更全面的抗『肿瘤』效果，克服单一治疗的耐药性。

四、Nodaga-theranost 作用机理

Nodaga-theranost 的作用机理可分为靶向识别、核素螯合与信号 / 效应产生、生物学效应三个核心环节，具体如下：

1. 靶向识别机理：Nodaga-theranost 分子中的诊疗功能单元（如靶向肽、抗体片段）可通过 “锁钥模型” 与『肿瘤』细胞表面的特异性靶点结合。例如，若靶向单元为 RGD 肽，则可与『肿瘤』细胞表面高表达的整合素 αvβ3 受体通过氢键、疏水作用及静电作用形成特异性结合（解离常数 Kd 通常为 nM 级别）；若为 HER2 抗体片段，则可与 HER2 受体的 extracellular domain 特异性结合。这种靶向识别作用具有高度选择性，可引导 Nodaga-theranost 精准定位至『肿瘤』组织，减少对正常细胞的非特异性结合。
2. 核素螯合与信号 / 效应产生机理：

• 诊断过程：NODAGA 部分的大环结构（含 3 个氮原子）与侧链的 3 个羧基可通过配位键与诊断性核素（如 68Ga³⁺）形成稳定的八面体螯合物。68Ga 在体内释放正电子，与电子湮灭产生 γ 光子，这些 γ 光子被 PET 设备探测后，转化为放射性信号，为后续成像提供数据基础。
• 治疗过程：NODAGA 与治疗性核素（如 177Lu³⁺）同样形成稳定螯合物，177Lu 释放的 β 射线（射程约 0.2-2 mm）可在『肿瘤』组织内产生电离辐射☢️，使『肿瘤』细胞内的水分子发生辐射☢️分解，产生羟基自由基（・OH）等活性氧物质，这些活性物质可攻击 DNA🧬 分子，导致 DNA🧬 链断裂；同时，β 射线直接作用于 DNA🧬，破坏其磷酸二酯键，干扰 DNA🧬 的复制与转录，最终抑制『肿瘤』细胞增殖。

1. 生物学效应机理：

• 诊断生物学效应：通过靶向富集与信号采集，生成的『肿瘤』影像可直观反映病灶的位置、大小、形态及活性，为临床提供『肿瘤』早期诊断依据；同时，动态显像可监测药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，评估药物的靶向效率与体内稳定性，为治疗方案制定提供参考。
• 治疗生物学效应：辐射☢️作用诱导『肿瘤』细胞进入凋亡程序（如激活 caspase 凋亡通路），同时可抑制『肿瘤』血管内皮细胞的增殖与迁移，减少『肿瘤』新生血管形成，切断『肿瘤』的营养供应；此外，辐射☢️引起的『肿瘤』细胞死亡可释放『肿瘤』相关抗原（TAAs），激活机体的适应性免疫反应（如激活 T 淋巴细胞），产生抗『肿瘤』免疫记忆，降低『肿瘤』复发风险。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负

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