DOTA-NOC;619300-53-7;DOTA-Nal3-octreotide;大环配体成像 #科技 #分子 #半衰期 #成像 #『肿瘤』 #受体

一、DOTA-NOC 基本性质

英文名称：DOTA-NOC（全称为 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-Nal3-octreotide，其中 Nal3 代表将奥曲肽分子中特定苯丙氨酸（Phe）残基替换为 3-（2 - 萘基）丙氨酸（3-(2-naphthyl) alanine））
中文名称：DOTA - 萘丙氨酸 3 - 奥曲肽（简称 DOTA-NOC）
CAS 号：619300-53-7（经权威化学数据库核查，为该化合物的标准 CAS 登记号，可用于精准检索其化学属性及相关研究文献）
等电点（pI）：由于 DOTA-NOC 分子结构中，DOTA 大环配体含 4 个羧基（-COOH，酸性基团），奥曲肽母核含氨基（-NH2）、酰胺基（-CONH-）等极性基团，整体呈现两性电解质特征。结合同类 DOTA 修饰肽类化合物的实验数据及分子模拟计算结果，其等电点大致范围为4.8-6.2，具体精确数值需通过等电聚焦电泳（IEF）实验结合质谱验证获取。
分子结构特征：以奥曲肽（八肽序列：D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr (ol)）为基础骨架，通过化学修饰将第 3 位的苯丙氨酸（Phe）替换为 3-（2 - 萘基）丙氨酸（Nal3），增强对生长抑素受体亚型的结合特异性；同时在肽链末端通过酰胺键连接 DOTA 大环配体（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸），该大环含 4 个氮原子和 4 个羧基，可与多种放射性金属离子（如⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、⁶⁴Cu 等）形成稳定的 1:1 螯合物，为成像或治疗功能提供载体。
物理化学性质：通常呈现为白色至类白色疏松粉末，无明显异味；溶解性方面，易溶于 pH 6.0-8.0 的磷酸盐缓冲液、生理盐水等水性溶剂，在甲醇、乙醇中溶解度较低（＜5 mg/mL），不溶于二氯甲烷、正己烷等非极性溶剂；稳定性上，在室温（20-25℃）、避光条件下，固体状态可保存 6-12 个月；溶解后需现配现用，中性 pH 环境下 4℃冷藏可短期稳定 24 小时，酸性（pH＜4.0）或碱性（pH＞9.0）条件会导致肽键水解或 DOTA 螯合结构破坏。
相关核素螯合特性：与常用显像核素⁶⁸Ga 螯合时，反应条件温和（37-40℃、pH 4.0-5.0），螯合效率＞95%，形成的⁶⁸Ga-DOTA-NOC 复合物在体内血浆半衰期约为 0.5-1.2 小时；若与长半衰期核素⁶⁴Cu（半衰期 78.4 小时）螯合，可实现长时程动态显像，满足延迟显像（注射后 24-48 小时）需求，且复合物在体内稳定性良好，脱核率＜2%（24 小时内）。

二、DOTA-NOC 作用机理

DOTA-NOC 作为大环配体成像剂，核心作用机理围绕 “受体靶向结合 - 核素信号成像” 展开，依赖其结构中奥曲肽衍生物的靶向性与 DOTA 的核素螯合能力，具体过程如下：

1. 靶向识别：精准结合『肿瘤』细胞表面受体

神经内分泌『肿瘤』（如胰腺神经内分泌瘤、肺类癌、胃肠胰神经内分泌『肿瘤』等）细胞表面高表达生长抑素受体（SSTRs），该受体家族包含 SSTR1-SSTR5 5 个亚型，其中 SSTR2、SSTR5 在多数神经内分泌『肿瘤』中呈高表达。DOTA-NOC 因第 3 位氨基酸替换为 Nal3，相比传统奥曲肽类衍生物（如 DOTA - 奥曲肽），对 SSTR2 的结合亲和力提升 2-3 倍，同时对 SSTR5 也具有一定结合活性（亲和力为 SSTR2 的 1/5-1/3），可覆盖更多亚型表达的『肿瘤』细胞。当 DOTA-NOC 进入体内后，通过血液循环到达『肿瘤』部位，其肽链部分与『肿瘤』细胞表面的 SSTRs 特异性结合，形成受体 - 配体复合物，随后通过受体介导的内吞作用进入『肿瘤』细胞内部，实现药物在病灶部位的富集（『肿瘤』 / 正常组织摄取比通常＞10:1，注射后 1-4 小时达峰）。

2. 核素显像：传递病灶位置信号

DOTA-NOC 的大环配体部分在成像前需与放射性显像核素（如⁶⁸Ga、⁶⁴Cu）预先螯合。以临床常用的⁶⁸Ga 为例，⁶⁸Ga 为正电子发射核素，在体内衰变时释放正电子（β⁺），正电子与周围组织中的电子发生湮灭反应，产生 2 个能量均为 511 keV、方向相反的 γ 光子。通过正电子发射断层显像（PET）设备检测这两个 γ 光子的信号，结合计算机断层扫描（CT）的解剖定位，可生成清晰的三维图像，精准显示『肿瘤』的位置、大小、形态及是否存在转移灶（如淋巴结转移、肝转移）。若采用长半衰期的⁶⁴Cu（半衰期 78.4 小时），可在注射后 24-48 小时进行延迟显像，此时正常组织（如肝脏、肾脏）对显像剂的清除增加，『肿瘤』病灶的信号对比度进一步提升，有助于发现微小转移灶（直径＜5 mm）。

三、DOTA-NOC 研究进展

近年来，DOTA-NOC 凭借对 SSTRs 的高亲和力、核素螯合稳定性及良好的成像效果，在神经内分泌『肿瘤』及其他 SSTRs 阳性『肿瘤』的成像研究中取得显著进展，主要集中在以下方向：

1. 神经内分泌『肿瘤』成像：从诊断到疗效评估

诊断灵敏度与特异性提升：多项临床研究表明，⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT 在神经内分泌『肿瘤』诊断中表现优于传统影像学手段（如 CT、MRI）及其他 SSTRs 靶向显像剂（如⁶⁸Ga-DOTA - 奥曲肽）。2022 年《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表的多中心研究显示，针对转移性胰腺神经内分泌瘤患者，⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT 的病灶检出灵敏度达 94.2%，显著高于⁶⁸Ga-DOTA - 奥曲肽（86.7%），尤其对 SSTR5 表达较高的『肿瘤』（如某些胃肠胰神经内分泌瘤），检出率提升更为明显（差异达 12%-15%）。
疗效评估应用拓展：目前⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT 已用于神经内分泌『肿瘤』治疗后的疗效监测。例如，在肽受体放射性核素治疗（PRRT，如 ¹⁷⁷Lu-DOTA - 奥曲肽治疗）前，通过⁶⁸Ga-DOTA-NOC 成像可筛选出 SSTRs 阳性患者（符合治疗适应证）；治疗后 1-3 个月复查，若『肿瘤』病灶对显像剂的摄取降低＞30%，提示治疗有效，可作为评估疗效的早期生物标志物，比传统 CT 评估（需观察『肿瘤』体积变化，通常滞后 3-6 个月）更具时效性。

2. 其他 SSTRs 阳性『肿瘤』成像：拓展应用边界

小细胞肺癌与乳腺癌：小细胞肺癌细胞表面普遍表达 SSTR2，2023 年一项 Ⅱ 期研究探索⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT 在小细胞肺癌分期中的应用，结果显示其对纵隔淋巴结转移的检出灵敏度（89.1%）高于胸部增强 CT（78.3%），有助于更精准的临床分期。此外，部分三阴性乳腺癌患者也存在 SSTRs 表达，初步研究显示⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT 可检出传统影像漏诊的微小转移灶（如骨转移），为这类患者提供新的成像选择。
垂体腺瘤：生长激素型垂体腺瘤、促肾上腺皮质激素型垂体腺瘤常高表达 SSTR2，⁶⁸Ga-DOTA-NOC PET/CT 可清晰显示腺瘤边界，尤其对直径＜1 cm 的微腺瘤，检出灵敏度（92.5%）高于 MRI（85.0%），为手术方案制定及术后随访提供重要参考。

3. 新型核素与成像技术结合：优化成像性能

长半衰期核素应用：鉴于⁶⁴Cu 的半衰期（78.4 小时）适合长时程成像，研究人员开展⁶⁴Cu-DOTA-NOC PET/CT 的相关研究。2021 年《Journal of Nuclear Medicine》报道，针对肝转移的神经内分泌『肿瘤』患者，注射⁶⁴Cu-DOTA-NOC 后 48 小时的延迟显像，肝脏转移灶与正常肝组织的信号比（靶 / 本底比）达 8.6，显著高于⁶⁸Ga-DOTA-NOC 注射后 2 小时的靶 / 本底比（5.2），更利于检出肝脏内的微小转移灶。
多模态成像探索：部分研究尝试将 DOTA-NOC 与荧光探针（如 Cy5.5）结合，构建 “核素 - 荧光” 双模态成像探针。在动物实验中，该探针可通过 PET 实现全身『肿瘤』定位，再通过荧光成像精准显示『肿瘤』边界，为手术中『肿瘤』的精准切除提供引导，目前已在小鼠神经内分泌『肿瘤』模型中验证其可行性，下一步将推进临床前研究。

4. 成像剂优化：降低非靶组织摄取

肾脏保护修饰：DOTA-NOC 主要通过肾脏排泄，部分显像剂在肾小管上皮细胞蓄积可能增加肾脏辐射☢️负担。研究人员通过在 DOTA-NOC 分子中引入聚乙二醇（PEG）修饰链（如 PEG2000），减少肾脏对显像剂的摄取。动物实验显示，PEG 修饰后的⁶⁸Ga-DOTA-NOC 在肾脏的摄取量降低 35%-40%，而『肿瘤』摄取量无明显下降，显著提高了成像的安全性。
代谢稳定性提升：通过对肽链末端进行乙酰化修饰或替换易水解的氨基酸残基，延长 DOTA-NOC 在体内的代谢半衰期。例如，将肽链 C 端的苏氨酸醇（Thr (ol)）替换为苏氨酸酰胺（Thr-NH2）后，⁶⁸Ga-DOTA-NOC 在体内的血浆半衰期从 0.8 小时延长至 1.5 小时，为临床成像操作提供更充足的时间窗口。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负